Vorabdruck

(10.06.2004)

Radon als

Heilmittel

Indikationen und wissenschaftliche Bewertung

P. Deetjen, Innsbruck

A. Falkenbach, Bad Ischl

D. Harder, Göttingen

H. Jöckel, Bad Kreuznach

A. Kaul, Braunschweig

H. von Philipsborn, Regensburg

Inhalt

Seite

Zusammenfassende wissenschaftliche

Aussagen 3 - 5

Einleitung (H. Jöckel) 5 - 6

1. Indikationsformen und kontrollierte Studien

(P. Deetjen, A. Falkenbach) 6 - 13

2. Molekulare und zelluläre Wirkungsmechanismen

(D. Harder) 14 - 30

3. Strahlenbedingtes Risiko (A. Kaul) 31 - 41

4. Das Risiko der medikamentösen Therapie

(H. Jöckel) 42 - 43

5. Kosten der Behandlung unerwünschter Nebenwirkungen

der medikamentösen Therapie (H. Jöckel) 43

6. Vergleichende Risikobewertung 44 – 45

(A. Kaul, H. Jöckel)

7. Anhänge (H. von Philipsborn, A. Kaul, D. Harder) 45 - 47

8. Literaturverzeichnis 48 - 52

Angaben zu den Autoren 53

Zusammenfassende wissenschaftliche

Aussagen

Die klinische Wirksamkeit der Radonbehandlung chronischer Entzündungen ist durch mehrere randomisierte Doppelblindstudien erwiesen. Als molekularer und zellulärer Mechanismus des nachhaltigen Therapieerfolges wird die Umstimmung der zellulären Immunantwort durch geringe Alphateilchen-Dosen angesehen. Den unerwünschten Wirkungen durch nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) bzw. den hohen Kosten (selektive COX-2-Inhibitoren) der pharmakologischen Entzündungsbehandlung steht die aus der Sicht des Strahlenschutzes nebenwirkungsfreie Radon-Anwendung mit Strahlendosen unterhalb der mittleren jährlichen natürlichen Strahlenexposition und innerhalb deren Variationsbreite gegenüber.

1. Es liegen Ergebnisse von 5 kontrollierten klinischen Studien zur Wirksamkeit der Radon-Therapie bei der Behandlung von degenerativen Wirbelsäulenerkrankungen, rheumatoider Arthritis bzw. ankylosierender Spondylitis vor. 3 Studien mit Radon-Thermal-Wannenbädern wurden als prospektive, randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudien durchgeführt, bei den beiden Studien im Radon-Thermalstollen war eine Placebo-Kontrolle naturgemäß nicht möglich. Zielparameter der Studien waren Druckschmerzschwellen, Schmerzintensität, funktionelle Einschränkung und Medikamentenverbrauch.

2. Eine Metaanlyse des Einflusses von Radon auf die Schmerzparameter bei den gepoolten Daten von 378 Patienten ergab unmittelbar nach der Behandlungsphase keinen signifikanten Unterschied zwischen Radon-Therapie- und Kontrollgruppen. In der Folgezeit war jedoch nach 3 Monaten (p = 0,02) und 6 Monaten
(p = 0,002) das Schmerzausmaß bei den mit Radon behandelten Patienten signifikant geringer.

3. Nicht-radonbedingte Gegenindikationen von Radon-Thermalkuren ergeben sich in erster Linie durch die Wärmebehandlung bei Thermalbädern oder Thermalstollenbehandlung von Patienten mit Herz-Kreislaufproblemen.

4. Wegen strahlenbedingter Reizwirkungen im zellulären und subzellulären Bereich sollten bei Patienten mit akuten Entzündungen keine Radon-Anwendungen erfolgen. Obwohl bei allen radon-balneotherapeutischen Kuren die Strahlenexposition deutlich unter der mittleren jährlichen natürlichen Strahlendosis von 2,4 mSv liegt (siehe Punkt 7), sollte die Radon-Therapie bei Kindern und Jugendlichen wegen ihrer höheren Strahlenempfindlichkeit nur dann angewendet werden, wenn das mögliche gesundheitliche Risiko einer medikamentösen Therapie größer ist als das hypothetische strahlenbedingte Risiko.

5. Therapeutisch wirksames Agens der Schmerzbehandlung chronischer Entzündungen mit Radon ist die Alphastrahlung des Radons und seiner kurzlebigen Folgeprodukte. Bei Badekuren mit radonhaltigem Thermalwasser – dem exemplarisch untersuchten Beispiel für die insgesamt auch Thermalstollenbehandlungen und Radongasbäder umfassende Radonbalneologie - findet eine Deposition von Radonfolgeprodukten auf der Epidermis statt. Außerdem wird Radon durch Diffusion über die Haut in den Blutkreislauf aufgenommen und nach vorübergehender Retention in den durchbluteten Geweben über die Lunge ausgeschieden. Die Dosis in der Epidermis bei beispielsweise 10 Bädern von je 20 Minuten Dauer und einer Radonkonzentration von 1600 Bq/L im Thermalwasser wird auf ca. 2 mGy geschätzt. Die entsprechende Anzahl der in die Epidermis eindringenden Alphateilchen beträgt etwa 80 pro mm². An der Primärreaktion der Alphastrahlung mit dem Gewebe ist daher nur ein sehr kleiner Bruchteil aller Zellen, diese allerdings aufgrund der hohen linearen Energieübertragung der Alphateilchen mit starken zellulären Reaktionen, beteiligt.

6. Die durch Radonbehandlung erreichte Schmerzlinderung bei chronischen Entzündungen beruht nach den bisher gewonnenen Erkenntnissen auf einer Umstimmung der zellulären Immunantwort in den entzündeten Geweben. Experimentelle Ergebnisse und physiologische Beobachtungen weisen auf einen molekularen und zellulären Reaktionsweg hin, der bei der Apoptose, dem programmierten Zelltod einzelner Hautzellen oder Blutzellen, beginnt und über Zytokinsignale, dendritische Zellen und T-Helferzellen zu einer Reduktion der Makrophagen- und Neutrophilenaktivität sowie der Leukozytenmigration führt. Dieses vor allem bei Ultraviolett-B-Strahlung und bei der Röntgen-Entzündungstherapie erkannte Wirkungsprinzip wird auch bei Alphastrahlung zunehmend durch direkte Beobachtung der Zytokinproduktion und der Modulation der zellulären Immunantwort bestätigt. Die erhöhte biologische Wirksamkeit von Alphastrahlung im Vergleich zu Röntgenstrahlung sowie die Einbeziehung von Nachbarzellen durch den „Bystander-Effekt“ erklären das Zustandekommen dieser Wirkungen auch bei sehr geringen Dosen der Alphastrahlung.

7. Die effektive Dosis des Patienten einer radon-balneotherapeutischen Kur - Luftbäder und Radon-Thermaldunstbäder, Wannenbäder, Inhalationstherapie im Stollen bzw. Thermalstollen - liegt mit 0,05 bis maximal 2 mSv deutlich unter dem Wert der mittleren jährlichen natürlichen Strahlendosis von 2,4 mSv (Variationsbereich: 1 – 10 mSv).

8. Das hypothetische, d.h. konservativ rechnerisch abgeschätzte Lungenkrebsrisiko des Patienten als Folge einer Kur durch Inhalation von ²²²Rn und Zerfallsprodukten im Thermalstollen von Bad Gastein liegt mehr als 2 Größenordnungen unter dem spontanen Lungenkrebsrisiko, und zwar bei 0,01% gegenüber im Mittel 4% in unserer Bevölkerung. Hierbei wurde unter dem Vorsorgeaspekt des Strahlenschutzes angenommen, dass auch im Bereich der niedrigen Dosen und Dosisleistungen der natürlichen Strahlenexposition eine lineare Beziehung ohne Schwellenwert zwischen biologischem Effekt - Lungenkrebs - und Dosis gilt, d.h., dass Anpassungsmechanismen auf zellulärer Ebene nicht berücksichtigt werden.

9. Die jährliche effektive Dosis des Personals liegt abhängig von dem Therapieverfahren und der Aufenthaltsdauer - Badekur, Inhalationskur - zwischen 0,5 und 15 mSv. Sie überschreitet daher im ungünstigsten Fall die Obergrenze der Schwankungsbreite der natürlichen Strahlenexposition von 1-10 mSv um etwa 50%. Die national durch die Strahlenschutzverordnung und international durch die Empfehlungen der International Commission on Radiological Protection ICRP und die Grundnormen der Europäischen Union festgelegten Grenzwerte für beruflich Strahlenexponierte von 20 mSv pro Jahr entsprechend 100 mSv in 5 Jahren werden zum Teil deutlich unterschritten. Wegen der deutlichen Unterschreitung der Grenzwerte für beruflich Strahlenexponierte wird das Personal bei Wannenbädern von der nach Landesrecht zuständigen Behörde häufig aus der individuellen Strahlenschutzüberwachung ausgenommen.

10. Der Gebrauch von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) ist weit verbreitet. Für das Jahr 1998 ist in Deutschland von einer Abgabe von über 800 Millionen Tagesdosen an NSAR durch den pharmazeutischen Groß- und Einzelhandel (Apotheken) auszugehen. Im Durchschnitt wird bei etwa jedem vierten Hausarztkontakt dem Patienten ein NSAR verordnet. Der erwünschten schmerzstillenden und entzündungshemmenden Wirkung dieser Medikamente steht die relativ große Gefahr von unerwünschten Arzneiwirkungen (UAW) gegenüber.

11. Ganz überwiegend spielen sich die unerwünschten Wirkungen der NSAR an Magen und Darm ab. Sie reichen von oberflächlichen Schleimhautläsionen über blutende Ulcera (Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwüre) bis hin zur Perforation (Magendurchbruch). Gastroskopische Untersuchungen haben gezeigt, dass über 70% der mit NSAR behandelten Patienten Magenschleimhautveränderungen aufweisen. Studien haben in den vergangenen Jahren gezeigt, dass 10 – 20% der schweren Komplikationen therapeutisch nicht zu beherrschen sind und tödlich enden. Die Gefahr einer tödlichen Komplikation wächst mit zunehmendem Alter des Patienten. Für Deutschland ist mit 1100 – 2200 solcher Fälle pro Jahr zu rechnen.

12. Im Vergleich zu den beobachteten unerwünschten Wirkungen der NSAR handelt es sich bei den strahlenbedingten Risiken des Radons nur um hypothetische, rechnerisch abgeschätzte unerwünschte Wirkungen, die um mindestens 2 Größenordnungen unter den spontanen Risiken liegen. Sie sind deshalb als vernachlässigbar anzusehen.

Einleitung

(H. Jöckel)

Nachdem bereits seit 1904 und in den folgenden Jahrzehnten grundlegende physikalische und medizinische Studien über die Therapie mit Radon in Bad Kreuznach gemacht und veröffentlicht worden waren, hielt man 1957 mit dem Wiederaufleben der Rheumakuren nach dem 2. Weltkrieg die Zeit für gekommen, in einer Runde von Sachverständigen, vorwiegend Biophysikern, den damaligen Wissensstand über das Radon zu diskutieren. Ergebnis dieser Beratung war das erste „Bad Kreuznacher Protokoll“ über die balneotherapeutische Nutzung radioaktiver Isotope (Rheuma-Heilbad AG Bad Kreuznach 1987). Die historischen Ereignisse brachten es mit sich, dass nach und nach in den folgenden Jahrzehnten ein lebhafter Erfahrungsaustausch mit den auf dem Gebiet der Radontherapie tätigen Forschern der ehemaligen Sowjetunion und anderer sogenannter Ostblockstaaten möglich wurde. Im Jahr 1992 fand dann, wiederum in Bad Kreuznach, ein Symposium von Wissenschaftlern und Ärzten aus Russland, der damaligen Tschechoslowakei, Österreich und Deutschland über den Stand der Radontherapie statt. Schwerpunkt der Beratungen war die Nutzen-Risiko-Abwägung der Radonbalneologie. Das Ergebnis der Zusammenkunft wurde als „Zweites Bad Kreuznacher Protokoll“ veröffentlicht (Dörtelmann 1992). Danach konnte aufgrund aller verfügbaren, wissenschaftlich fundierten Unterlagen der Einwand zurückgewiesen werden, „dass bei der Radontherapie für den Patienten ein Risiko besteht, welches über das vermeintliche Risiko der natürlichen Strahlenexposition hinausgeht“.

Nachdem bei der 3. Biophysikalischen Arbeitstagung im Jahr 2001 im Radonbad Schlema (RADIZ Schlema 2001) wesentliche neue Erkenntnisse über den möglichen Wirkungsmechanismus des Radons vorgetragen worden waren und trotz erwiesener medizinischer Erfolge der Radontherapie von einigen Kostenträgern der Krankenversicherung dennoch Vorbehalte gegen diese Therapie geäußert werden, wurde von der Mitgliederversammlung von RADIZ, dem Radon – Dokumentations- und Informationszentrum Schlema e.V., eine Gruppe von Fachleuten beauftragt, die vorliegende Schrift zu verfassen.

Vorangestellt wird der Arbeit eine Zusammenfassung der wissenschaftlichen Aussagen, die es dem Leser erlauben soll, sich in gedrängter Form über die Ergebnisse der ausführlichen Kapitel zu informieren. Im ersten Kapitel folgt dann eine Darstellung der Indikationen für eine Radontherapie sowie der vorliegenden kontrollierten Studien, der Applikationsformen und der mit Radon behandelnden Heilbäder. Im nächsten Kapitel werden grundlegende Aussagen über die molekularen und zellulären Mechanismen gemacht, die für Entzündung und Schmerz verantwortlich sind und einen möglichen Angriffspunkt der Radonwirkung bilden. Das folgende Kapitel beschäftigt sich eingehend mit der immer wieder gestellten Frage nach dem Strahlenrisiko für Patienten und Personal bei der Radontherapie. Die beiden nächsten Kapitel befassen sich mit dem medikamentösen Risiko der Behandlung der Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises und mit den Kosten, die durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen der antirheumatischen Medikamente entstehen. Eine vergleichende Risikobewertung beschließt die Darstellung des derzeitigen Standes der wissenschaftlichen Beurteilung der Radontherapie. In einem Anhang werden radiologische Größen und Einheiten sowie immunologische und strahlenbiologische Begriffe erläutert. Das Literaturverzeichnis ist nach Kapiteln gegliedert.

1. Indikationsformen und kontrollierte Studie

(P. Deetjen, A. Falkenbach, H. Jöckel)

1.1 . Indikationen

²²²Rn ( im folgenden häufig vereinfachend Radon genannt) ist Inhaltsstoff verschiedener Heilquellen, die seit altersher den Ruf besonderer Wirksamkeit, insbesondere bei chronisch rheumatischen Erkrankungen, haben. So steht auch ganz oben in der Indikationsliste der Morbus-Bechterew. Es folgen andere Wirbelsäulenerkrankungen wie Spondylosen, Spondylarthorsen, Osteochondrosen, weiterhin degenerative oder deformierende Erkrankungen von Gelenken und rheumatoide Prozesse an Muskeln, Sehnen und Gelenken. Auch chronische neurologische Erkrankungen wie Neuralgien oder chronische Neuritis ebenso wie chronische Erkrankungen der Haut wie Sklerodermie, Psoriasis oder Ekzeme sprechen oft gut auf eine Radon-Therapie an. Schließlich wird auch bei geriatrischen Syndromen einer Radonkur schon immer ein gewisser Jungbrunneneffekt zugeschrieben. Diese Indikationen haben sich im Laufe der Zeit aus der Erfahrungsmedizin entwickelt. In letzter Zeit sind aber auch kontrollierte klinische Studien zur Radon-Therapie veröffentlicht worden, mit denen nach objektiven Kriterien die Wirksamkeit einer Radon-Therapie zu belegen ist.

1.2 . Applikationen

²²²Rn ist ein Edelgas, das durch ²²⁶Ra-Zerfall freigesetzt wird. Es tritt mit Quellwasser zu Tage oder kommt als freies Gas aus dem Untergrund. Für die therapeutische Anwendung wurde eine Mindestaktivität von 37 kBq/m³ für Inhalationen und Luftbäder und von mindestens 666 Bq/L für Wasserbäder festgelegt (Begriffsbestimmungen für Kurorte, 1991). Vereinzelt werden auch Trinkkuren durchgeführt, doch ist infolge des begrenzten Trinkvolumens auch die Radonaufnahme auf diesem Wege nur begrenzt möglich. Außerdem sind für Trinkkuren derzeit noch keine belastbaren Daten hinsichtlich Biokinetik und Wirkungsmechanismus der Radon-Zerfallsprodukte verfügbar, um gesicherte Aussagen über den Wirkungsgrad dieser Therapieform machen zu können.

Bei Radon-Wasserbädern ist durch die Wassertemperatur (~ 37 °C) die Hautdurchblutung angeregt und dadurch die Radonaufnahme über die Haut stimuliert (Bad Gastein, Bad Hofgastein, Bad Steben, Bad Brambach, Sibyllenbad, Kurbad Schlema, Jáchymov). Eine zusätzliche Steigerung ist über Rn-CO₂-Thermalbäder zu erreichen (Bad Brambach). Bei Luftbädern in Raumtemperatur (~ 24 °C) erfolgt die Radonaufnahme über die Atmung (Bad Kreuznach). Bei Luftbädern in Quelldunst (34 - 41 °C), wird Radon vorwiegend über die Haut aufgenommen (Bad Gastein); der Inhalationspfad ist hierbei im allgemeinen von untergeordneter Bedeutung. Der stärkste Radoneffekt wird im Radon-Thermalstollen (Bad Gastein) erreicht, wo bei Temperaturen zwischen 37 und 42 °C und einer relativen Luftfeuchtigkeit am Sättigungspunkt sowohl die Atmung als auch die Hautdurchblutung stark stimuliert sind und Radon auf beiden Wegen besonders effektiv aufgenommen wird.

1.3 . Klinische Studien

In Tab. 1.1 und 1.2 sind die kontrollierten klinischen Studien zur Radon-Therapie zusammengestellt. Die 3 Studien mit Radon-Thermal-Wasserbädern wurden als prospektive, randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudien durchgeführt und erfüllen damit den höchst möglichen Grad an wissenschaftlicher Validität. Bei den beiden Studien in den Radon-Stollen war eine Placebo-Kontrolle zwar nicht möglich, aber als randomisierte kontrollierte klinische Studien sind auch sie von guter Verlässlichkeit. In allen Studien war während und unmittelbar nach der Behandlungsphase kein deutlicher Unterschied zwischen Radontherapiegruppe und Kontrollgruppe feststellbar. Ein solcher aber war Monate nach der Therapie signifikant vorhanden und da, wo die Beobachtungsdauer auf 9 oder sogar 12 Monate ausgedehnt wurde, immer noch nachweisbar. So ergibt auch eine Metaanalyse (Falkenbach et al. 2004) zum Einfluss von Radon auf die Schmerzparameter bei den gepoolten Daten von allen 378 Patienten unmittelbar nach der Behandlungsphase keinen signifikanten Unterschied zwischen Radontherapie- und Kontrollgruppen (p = 0.13). In den Folgemonaten war jedoch nach 3 Monaten (p = 0.02) und 6 Monaten (p = 0.002) das Schmerzausmaß bei den mit Radon behandelten Patienten signifikant geringer.

1.4. Details aus den klinischen Studien

1.4.1 Radonbäder zur Behandlung von Patienten mit degenerativem HWS-Syndrom (Pratzel et al. 1993, weitere Informationen in Pratzel et al. 1999).

Pratzel und Mitarbeiter fanden in einer randomisierten kontrollierten Doppelblindstudie bei Patienten mit degenerativem HWS-Syndrom (HWS = Halswirbelsäule) eine signifikant größere Schmerzlinderung einer therapeutischen Immersion, wenn das Badewasser Radon enthielt. Die Studie wurde im Radonbad Schlema durchgeführt. Die Patienten reisten eigens für die 4-wöchige Behandlung an (wohnortferne Therapie). 46 Patienten mit nicht-entzündlichen HWS-Beschwerden wurden innerhalb der 4 Wochen 9 mal für jeweils 20 Minuten im Bad (150 Liter) behandelt. Die Wassertemperatur lag zwischen 36 °C und 37 °C, die Radonaktivität bei 3 kBq/L. Die Kontrollgruppe badete bei gleicher Temperatur und unter auch ansonsten gleichen Bedingungen in Leitungswasser (doppelblindes Studiendesign, Blockrandomisierung). Zielparameter war die Druckschmerzschwelle (gemessen mit Pressure Threshold Meter) der paravertebralen Muskulatur. In beiden Gruppen zeigte sich am Ende der Therapiephase ein Anstieg der Druckschmerzschwelle ohne signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen. 2 und 4 Monate nach der Therapiephase war der schmerzlindernde Effekt der Behandlung in der Radongruppe signifikant besser als in der Kontrollgruppe.

1.4.2 Radonbäder zur Behandlung von Patienten mit degenerativen Wirbelsäulen- und Gelenkbeschwerden (Pratzel et al. 1999)

Ähnliche Ergebnisse wie die vorgenannte erbrachte eine Doppelblind-Studie mit 52 Patienten, die unter degenerativen Wirbelsäulen- oder Gelenkbeschwerden litten. Die Studie wurde in Bad Steben durchgeführt. Teilnehmer der Untersuchung waren Bewohner der näheren Umgebung, die vor und nach der Badetherapie ihren gewohnten Tätigkeiten nachgingen. Die Verumgruppe badete 8 mal für 20 Minuten in Radonwasser mit einer Aktivität von 0,8 kBq/L (danach 30-minütige Nachruhe; Behandlung jeden zweiten Tag, am Wochenende jeden dritten Tag). Auch hier erreichte der Unterschied zwischen der Radongruppe und der Kontrollgruppe in den Zielparametern Druckschmerzschwelle (wie oben) bzw. Schmerzintensität (Visuelle Analogskala mit den Extremen kein Schmerz - extrem starker Schmerz) erst 2 bzw. 4 Monate nach der Therapiephase das Signifikanzniveau. Längerdauernde Schmerzlinderung war nur in der Radongruppe zu verzeichnen.

1.4.3 Radonbäder bei Rheumatoider Arthritis (Franke et al. 2000)

Ebenfalls erst in den Monaten nach der Behandlungsphase zeigten sich signifikant bessere Ergebnisse der Bädertherapie mit Radon im Vergleich zu einer ansonsten gleichen Behandlung ohne Radon bei Patienten mit rheumatoider Arthritis. Die Radonbehandlung von 60 RA-Patienten erfolgte im Rahmen einer drei- bis vierwöchigen stationären Rehabilitationsmaßnahme in Bad Brambach/Sachsen. Verglichen wurden 15 kombinierte Radon-CO₂-Bäder (Radon: 1,3 kBq/L; CO₂ : 1,6 g/L) mit alleinigen CO₂ -Bädern (1,6 g/L). Am Ende der Therapiephase waren die Zielparameter Schmerzintensität und funktionelle Einschränkung in beiden Therapiegruppen gebessert. Erst 6 Monate nach der Behandlungsphase zeigte sich ein signifikant besseres Ergebnis in der Radon- CO₂-Gruppe im Vergleich zu der allein in CO₂ gebadeten Gruppe in beiden Zielparametern (Schmerzintensität, AIMS score).

1.4.4 Radonbäder bei Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises (Grunewald 2000)

Bei 206 Patienten mit degenerativen Veränderungen der Wirbelsäule, Arthrosen, chronischer Polyarthritis und anderen Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises wurden im Sibyllenbad 10 Radonbäder in Serie von 20 min Dauer bei 36 - 37 °C und einer Aktivitätskonzentration in der Wanne von ca. 2000 Bq/L durchgeführt. Kontrolliert wurden bewegungsrelevante Parameter skaliert, sowie Schmerzqualität und Schmerzintensität im McGill Test und einer schmerzrelevanten Analogskala. Bei 70 - 80 % konnte subjektiv und objektiv eine Besserung der Beweglichkeit festgestellt werden. Schmerzqualität und Schmerzintensität waren nach den 10 Radonbädern wie auch 4 Wochen später hoch signifikant geringer. Da es sich um eine Trendanalyse ohne Kontrolluntersuchungen handelt, wurde sie für die Metaanalyse der Tab. 1 nicht berücksichtigt.

1.4.5 Speläotherapeutische Radonexposition bei ankylosierender Spondylitis (Lind-Albrecht 1994, Lind-Albrecht 1999)

Patienten mit Morbus Bechterew wurden im Rahmen einer dreiwöchigen stationären Rehabilitationsmaßnahme in einer randomisierten kontrollierten Studie zusätzlich im Radonstollen von Bad Kreuznach bei Indifferenztemperatur behandelt (Radonkonzentration zwischen 30 und 130 kBq/m³), während die Kontrollgruppe Saunaanwendungen durchführte. In der Gesamtstudie wurden 262 Patienten untersucht, wovon 100 Patienten in die randomisierte Studie aufgenommen wurden. Mehrere Parameter, darunter das Schmerzausmaß sowie der Medikamentenverbrauch, zeigten in den Monaten nach der Behandlungsphase einen günstigeren Effekt der zusätzlichen Radontherapie. Die positiven Zusatzeffekte der Radontherapie waren auch 9 Monate nach der Entlassung aus der stationären Rehabilitationsbehandlung und zum Teil sogar darüber hinaus signifikant größer als in der Gruppe ohne Radonexposition.

1.4.6 Kombinierte Radon-Hyperthermiebehandlung unter speläotherapeutischen Bedingungen bei Ankylosierender Spondylitis (van Tubergen et al. 2000)

Eine randomisierte kontrollierte klinische Studie mit dreiarmigem Design untersuchte den Nutzen einer speläotherapeutischen Radonexposition im Gasteiner Heilstollen auf relevante outcome-Parameter des Morbus Bechterew. 120 niederländische Patienten mit gesicherter ankylosierender Spondylitis wurden randomisiert drei Behandlungen zugeteilt. Während die Kontrollgruppe zu Hause blieb und die wöchentliche Gruppengymnastik weiterführte, absolvierten die beiden anderen Gruppen ein dreiwöchiges komplexes Rehabilitationsprogramm unter Einfluss von Gruppengymnastik, Haltungskorrektur, Hydrotherapie und Sporttherapie in Arcen/Niederlande bzw. in Bad Hofgastein/Österreich. Zusätzlich wurde die Gruppe in Arcen 10 mal in der Sauna behandelt, die österreichische Gruppe 10 mal im Gasteiner Heilstollen (Radonkonzentration im Mittel 44 kBq/m³, Temperatur bis zu 41,5°C, relative Luftfeuchtigkeit bis annähernd 100%). Entsprechend dem Protokoll wurden der Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI), das Gesamtwohlbefinden des Patienten, die Schmerzintensität und die Dauer der Morgensteife zu einem Pooled Index of Change (PIC) als primärem outcome-Parameter zusammengefasst. Nach der Behandlungsphase fand sich in beiden Interventionsgruppen im Vergleich zu den Ausgangswerten eine 20-30%ige Besserung der Zielparameter, während die zu Hause gebliebene Kontrollgruppe keine Veränderungen aufwies. 6 bzw. 9 Monate nach Studienbeginn war der Pooled Index of Change (primärer Zielparameter) nur noch in der Gasteiner Gruppe (mit Radonthermaltherapie) signifikant besser als in der Kontrollgruppe, während die zweite Interventionsgruppe (ohne Radontherapie) keinen signifikanten Unterschied mehr zeigte.

1.5 Gegenindikationen

Radon mit seiner Alpha-Strahlung hat in dem für Therapiezwecke genutzten Aktivitätsbereich und bei einer Therapiedauer von einigen Wochen nach aller bisherigen Erfahrung keine unerwünschten Nebenwirkungen. Gegenindikationen ergeben sich daher nicht vom Radon selbst oder auch seinen Folgeprodukten, sondern in erster Linie durch die Wärmebelastung bei Thermalbädern oder bei der Thermalstollenbehandlung. Patienten mit Herz-Kreislaufproblemen bedürfen daher bei Radon-Thermalkuren besonderer ärztlicher Beratung und Überwachung (Lind-Albrecht et al. 1996). Im Hinblick auf die starke Reizwirkung im zellulären und subzellulären Bereich sollten bei allen Formen akuter Entzündungen keine Radon-Anwendungen erfolgen. Ob Radon bei bestehender oder gerade überstandener Krebserkrankung verordnet werden darf, ist umstritten. Bis zum Vorliegen gesicherter Befunde ist Zurückhaltung angeraten. Ähnliches gilt für Schwangere und Kinder, bei Patienten mit Schilddrüsenüberfunktion oder bei akuten Psychosen. Hier muss jeweils im Einzelfall der Arzt den Nutzen gegen das Risiko abwägen.

1.6 Zusammenfassung

Radonanwendungen, insbesondere Radonthermalkuren haben sich bei nahezu allen Formen chronischer rheumatischer Erkrankungen als wirksam erwiesen. Schmerzen werden nachhaltig gedämpft oder unterdrückt, so dass die Einnahme antirheumatischer Pharmaka reduziert oder gar unterbrochen werden kann. In den zugrundeliegenden kontrollierten klinischen Untersuchungen, die teilweise als prospektiv randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudien durchgeführt wurden, blieb der Radoneffekt gegenüber den Kontrollen in einer nach Therapieende über viele Monate anhaltenden Schmerzlinderung signifikant.

1.7 Applikationsformen

Radon kann auf drei Wegen zu therapeutischem Zweck in den Organismus gebracht werden: über die Haut, über die Lunge und über die Schleimhaut des Magen-Darmtrakts.

Bei den Wannenbädern mit radonhaltigem Wasser gelangt das Edelgas über die Haut in den Blutkreislauf. Der Weg über die Haut wird ebenfalls beim Radontrockengasbad und beim Radondunstbad gewählt.

Bei der Behandlung im Heilstollen wird das Radon über die Lunge dem Blut zugeführt. Sind die Patienten dabei unbekleidet (Thermalstollen), wird Radon gleichzeitig auch über die Haut aufgenommen.

Eine weitere Form der Radonaufnahme über die Lunge besteht darin, das sich über einer radonhaltigen Quelle ansammelnde Radon dem Patienten über eine Haube zur Inhalation zuzuführen.

Bei Trinkkuren mit radonhaltigem Wasser nimmt das Blut Radon über die Schleimhaut des Magen-Darmtrakts auf.

1.8 Therapieorte

Radon wird weltweit als Heilmittel eingesetzt. Neben Deutschland, Österreich und Tschechien wird vor allem in Russland und Japan eine wissenschaftlich begleitete Radontherapie durchgeführt. Die mitteleuropäischen Radonheilbäder haben sich zu einer Arbeitsgemeinschaft zusammengeschlossen, die dem Erfahrungsaustausch und der Unterstützung wissenschaftlicher Forschung dient.

Dieser Arbeitgemeinschaft gehören an in:

Deutschland Österreich Tschechien

Bad Brambach Bad Gastein Jáchymov (St. Joachimsthal).

Bad Kreuznach Bad Hofgastein

Bad Münster am Stein-Ebernburg

Bad Schmiedeberg

Bad Steben

Schlema

Sibyllenbad

St. Blasien/Menzenschwand

2. Molekulare und zelluläre Wirkungsmechanis-

men (D. Harder)

2.1 Einleitung

Chronische Entzündungenwiedie rheumatoide Arthritis sind Auto-Immunkrankheiten. Die zelluläre Immunantwort hat sich gegen körpereigene Gewebe gerichtet, und durch molekulare Produkte der Effektorzellen kommt es zu chronischen Entzündungsschmerzen. Besonders in den 15 Jahren seit der Entdeckung des Interleukin-10 hat man jedoch erkannt, dass molekulare und zelluläre Mechanismen zum Herunterregeln der überschießenden zellulären Immunantwort vorhanden sind und sich in den Dienst der Therapie stellen lassen. In Ergänzung zu dem lange vorhandenen Erfahrungswissen um niedrig dosierte ionisierende Strahlung als erfolgreiches und nebenwirkungsfreies Mittel zur Schmerztherapie bei chronischen Entzündungen beginnt man nun den molekularen und zellulären Mechanismus dieser therapeutischen Wirkung zu verstehen. Die vorhandenen Erkenntnisse, auch wenn sie noch unvollständig sind, sollen hier mit besonderem Blick auf die bei den Radonanwendungen wirksame Alphastrahlung umrissen werden.

Der biophysikalische Mechanismus der Aufnahme von Radon in den Körper bei balneologischen Radonapplikationen ist seit langem aufgeklärt. Abschätzungen der durch Alphateilchen in der Haut und in den übrigen Körperorganen erzeugten Dosis stehen am Anfang dieses Kapitels. Angesichts der sehr niedrigen Dosiswerte - mehr als vier Größenordnungen unterhalb des Dosisniveaus der onkologischen Strahlentherapie - erhebt sich allerdings die Frage, wie es zu deren therapeutischer Wirksamkeit kommen kann. Lassen sich zelluläre Strahlenwirkungen der Alphateilchen und daran anschließende molekulare Signalwirkungen erkennen, die bei sehr niedrigen Dosen einen Rückgang der chronischen Entzündungsschmerzen und einen Stillstand der schon fortgeschrittenen Gewebedestruktion herbeiführen können?

Als Grundlage für diese Untersuchung dient im Hauptteil dieses Kapitels eine kurze Beschreibung der Entzündungsreaktionen auf molekularer und zellulärer Ebene sowie der molekularen und zellulären Ansatzpunkte zu ihrer medikamentösen Behandlung. Sodann wird am Beispiel der bereits eingehend erforschten immun-suppressiven Wirkungen von Ultraviolett-B- und Röntgenstrahlung ein Abriß der heutigen Kenntnisse über die Bildung anti-inflammatorischer Botenstoffe als Folge zellulärer Strahlenwirkungen sowie der hierdurch erzielten Herunterregulierung der für chronische Entzündungen typischen Prozesse der zellulären Immunantwort gegeben. Forschungsergebnisse zur sogenannten Niedrig-Dosis-Hypersensitivität lassen die Gründe für den bei Entzündungsbehandlungen mit Röntgenstrahlung günstigen Dosisbereich erkennen. Hieran schließt sich der Entwurf einer Übertragung dieser Erkenntnisse auf Alphateilchen an, unterstützt durch direkte Beobachtungen biologischer Wirkungen bei sehr niedrigen Dosen und durch Forschungsergebnisse zum sogenannten Bystander-Effekt. Den Abschluss bildet eine Bilanz des bei allen betrachteten Strahlenarten erkennbaren Wirkungsprinzips: der Bildung anti-inflammatorischer Botenstoffe aufgrund der strahleninduzierten Zell-Apoptose.

2.2 Transport des Radons in den Körper und erzeugte Dosis

Ausgangspunkt der molekularen und zellulären Mechanismen der therapeutischen Wirkung von Radon-Behandlungen ist wie bei allen biologischen Strahlenwirkungen die physikalische Energiedeposition der Strahlung in den Körpergeweben, hier insbesondere der Alphastrahlung des Radons und seiner Folgeprodukte.

2.2.1 Transportvorgänge

Bei Radon-Badekuren - als typischem Beispiel für die Gesamtheit der therapeutischen Radonanwendungen, zu der als bewährte Behandlungsformen auch die Radon-Inhalationstherapie und die Radon-Gasbäder gehören - fungiert die Haut als Eintrittspforte in den Körper des Patienten. Das im Badewasser gelöste Edelgas Radon dringt durch physikalische Diffusion in die Epidermis, das subbasale Hautgewebe und die Blutkapillaren des Hautgewebes ein, wie schon Janitzky festgestellt hat (Krebs 1949). Durch den Blutkreislauf wird das Radon im gesamten Körper verteilt und entsprechend seiner gewebespezifischen Löslichkeit zeitweise in die einzelnen Gewebe aufgenommen. Die im Grenzfall des Diffusionsgleichgewichts maßgebenden Verteilungskoeffizienten, z.B. 0.43 für Blut/Luft, 11.2 für Fettgewebe/Blut, 0.66 für Niere/Blut, 0.71 für Leber/Blut und 0.36 für Knochen/Blut (Nat. Acad. Sci. 1999) dienen zur Kennzeichnung der unterschiedlichen Löslichkeiten. Die Abfuhr des Radons aus dem Körper erfolgt größtenteils über die Ausatmungsluft, aber auch durch Körperausscheidungen sowie durch Diffusion über die Haut nach Abschluss der Badephase. Nur etwa 0.2 % des Radons zerfallen bei der Passage durch den Körper.

Die durch Kernumwandlung des Radons (²²²Rn, HWZ 3.82 Tage) entstehenden kurzlebigen Folgeprodukte ²¹⁸Po (HWZ 3.05 min), ²¹⁴Pb (HWZ 26.8 min), ²¹⁴Bi (HWZ 19.7 min) und ²¹⁴Po (HWZ 164.3 ms) werden, soweit sie im Badewasser entstanden sind, auf der Hautoberfläche abgeschieden. Soweit sie aus dem bereits im Körper befindlichen Radon entstehen, verteilen sie sich dort entsprechend ihrer Biokinetik. Neben dem Radon selbst, einem Alphastrahler mit schwachem Gammaanteil, tragen sie durch Emission von Alphateilchen, Betateilchen und Gammaquanten wesentlich zu den im Verlauf der Badekur applizierten Organdosen bei. Den größten Dosisanteil erbringt die Alphastrahlung, eine dichtionisierende, aus ⁴He-Atomkernen bestehende Teilchenstrahlung mit einem linearen Energietransfer (LET) von durchschnittlich 150 keV/mm, der um fast drei Größenordnungen höher liegt als der für energiereiche
Elektronen (Betateilchen und Sekundärelektronen der Gammastrahlung) typische Wert von 0.2 keV/mm. Durch den Zerfall des ²¹⁴Po, des letzten der kurzlebigen Folgeprodukte, entsteht das langlebige ²¹⁰Pb (HWZ 22.3 Jahre), ein Betastrahler, der - im Vergleich zur immer vorhandenen Gammastrahlung des körpereigenen⁴⁰K - in einer biologisch unbedeutenden Menge im Körper verbleibt.

Für die Kureinrichtungen in Schlema und Sibyllenbad, die hier der Kürze halber als Beispiel dienen sollen, wird eine typische Radonkonzentration von 1600 Bq/L im Badewasser sowie eine Dauer des Einzelbades von 20 min angenommen. Die folgenden Dosisabschätzungen gelten für eine aus 10 Einzelbädern bestehende Kur. Die mehrstellig angegebenen, nicht gerundeten Zahlen sind als typische Beispiele aus einzelnen Untersuchungen, nicht als Mittelwerte aus großen Versuchsreihen anzusehen. Bei der anschließenden allgemeinen Bewertung der Größenordnung dieser Zahlenwerte werden dann Rundungen vorgenommen.

2.2.2 Dosis in der Haut und im Blut

Die Aufnahme von Radon über die Haut bei einer Radon-Badekur kann nach dem von Janitzky (Krebs 1949) und Grunewald et al. (1995) angewendeten Prinzip durch Radonmessungen in der Ausatmungsluft analysiert werden. Hofmann et al. (1999) fanden in der Ausatmungsluft eines erwachsenen Probanden bei einem 20-minütigen Bad in Radon-Thermalwasser mit einer Radonkonzentration von 415 Bq/L zwischen Minute 5 und Minute 8 einen steilen Anstieg der Radonkonzentration und von Minute 8 bis Minute 20 eine annähernd konstante Radonkonzentration von 2.5 Bq/L. Im nachfolgenden Zeitraum bis etwa Minute 50 ging die Radonkonzentration in der Ausatmungsluft entsprechend der Radonabgabe aus den Geweben, in denen sich in der Badephase Radon gelöst hatte, allmählich wieder auf den Nullwert zurück. Bei einer Atemrate von 5 L/min entspricht dies einer Exhalation von ca. 380 Bq Radon, davon 250 Bq während der Badephase. Berücksichtigt man die Radonabfuhr über Harn und Darminhalt, die Radonabgabe über die Haut nach Beendigung des Bades und den radioaktiven Zerfall des Radons während der Körperpassage durch eine Korrektion von schätzungsweise + 10%, so ergibt sich eine vom Körper aus dem Badewasser aufgenommene Radonmenge von 418 Bq. Geht man von einer mittleren Aufenthaltszeit des einzelnen Radonatoms im Blut von 5 min aus - nicht mit der Dauer des Bades zu verwechseln -, so beträgt die mittlere Radonkonzentration im Blut während der Badephase bei einer Blutmenge von 6 L etwa 17 Bq/L. Dieser Schätzwert würde sich durch Mitberücksichtigung der an der zeitweisen Speicherung des Radons beteiligten Gewebe noch merklich senken, wie ein Vergleich mit dem unter ähnlichen Bedingungen erhaltenen Messwert von 4 Bq/L zeigt (von Philipsborn et al. 2000).

Für die Badephase ist infolge der Diffusion des Radons ein in der Haut bestehendes lineares Konzentrationsgefälle zwischen der Radonkonzentration im Badewasser und der Konzentration im Blut anzunehmen, was einer mittleren Radonkonzentration von 216 Bq/L in der Haut entspricht. Zusätzlich kann man annehmen, dass die in der Haut entstehenden kurzlebigen Folgeprodukte dort verbleiben, so dass pro Radonzerfall eine Alphateilchenenergie von insgesamt 19.2 MeV (die „potenzielle Alpha-Energie“, siehe Anhang A) zur Dosis beiträgt. Da dieses Konzentrationsgefälle 20 min lang besteht, ergibt sich in der Haut im Mittel eine Energiedosis von 0.8 mGy.

Liegt im Blut während der Badephase von 20 min eine Radonkonzentration von 17 Bq/l und in der Phase nach dem Bad für 20 min eine durchschnittliche Radonkonzentration von 8 Bq/l vor, so beträgt die den Blutzellen im Mittel zugeführte Energiedosis 0.1 mGy.

Die aus dem Badewasser an der Außenfläche der Haut abgelagerten und dort verbleibenden Zerfallsprodukte ergeben nach alpha-spektrometrischen Messungen von Hofmann et al. [2] bei einer Radonkonzentration im Badewasser von 415 Bq/L eine mittlere Energiedosis der Epidermis von 50 mGy.

Nach Umrechnung auf eine Radonkonzentration im Badewasser von 1600 Bq/L und auf 10 aufeinanderfolgende Bäder beträgt demnach die mittlere Energiedosis für die Epidermis ca. 2 mGy, für die gesamte Haut ca. 30 mGy und für die Blutzellen ca. 4 mGy. In Anbetracht der im mikroskopischen Maßstab sehr inhomogenen Energie-deposition der Alphateilchen - bei diesen niedrigen Dosen erfahren nur sehr wenige Zellen den Durchgang eines Alphateilchens (siehe Abschnitt 2.2.4) - sind alle angegebenen Dosiswerte als räumliche Mittelwerte in den angegebenen Geweben anzusehen.

2.2.3 Dosis in den übrigen Körpergeweben

Zur genäherten Berechnung dieser Dosisanteile kann von einer Modellrechnung Gebrauch gemacht werden, die unter Strahlenschutzgesichtspunkten für die Zufuhr von radonhaltigem Trinkwasser durchgeführt wurde (Nat. Acad. Sc. 1999). Die bei dieser Rechnung betrachtete Aufnahme des Radons in den Blutkreislauf durch Diffusion über die Dünndarmwand und anschließenden Transport über Pfortader, Leber und große Hohlvene kann dabei als zahlenmäßig äquivalent zu der bei Radonbädern erfolgenden Diffusion des Radons über die Haut und die Aufnahme in den venösen Zweig des Blutkreislaufs über das Kapillarsystem der Haut betrachtet werden, denn von der ersten Herzpassage an entspricht das Modell exakt dem Transport des Radons mit dem Blutkreislauf bei einem Radonbad. Diese Modellrechnung wird daher hier nach Maßgabe der Menge des in den Blutkreislauf aufgenommenen Radons auf den Fall der Radon-Badekur angewandt. Auch die Entstehung der Folgeprodukte des Radons und ihre Verteilung entsprechend ihrer Biokinetik als Po-, Bi- und Pb-Isotope wird in der Modellrechnung berücksichtigt. Hinsichtlich der Aufnahme von Radon in den Blutkreislauf über Diffusion in die Magenwand wurden die Rechnungen unter verschiedenen Annahmen durchgeführt; wir verwenden hier als geeigneten Fall die Rechnung ohne diese Diffusion.

Die durch Alphateilchen beigetragenen Werte der Energiedosis in den einzelnen Organen sind in dieser Rechnung mit einem Qualitätsfaktor 20 gewichtet, die durch Betateilchen und Gammastrahlung erzeugten Energiedosen dagegen mit einem Qualitätsfaktor 1. Das Ergebnis wird daher wie im Kapitel 3 dieser Broschüre als Äquivalentdosis in Sievert (siehe Anhang A) angegeben. Da der Energiedosisanteil der Betateilchen und der Gammastrahlung im Mittel über alle Organe nur 1/7 desjenigen der Alphastrahlung beträgt, macht man bei der Ermittlung der Energiedosen in Gy nur einen unbedeutenden Fehler, wenn man die Zahlenwerte der in (Nat. Acad. Sci. 1999) angegebenen Äquivalentdosen in Sievert durch 20 dividiert. Für eine mit dem Trinkwasser zugeführte und in den Blutkreislauf aufgenommene Radonaktivität von 1000 Bq ergeben sich Organdosen in der Größenordnung 0.05 bis 0.4 mGy. Die unterschiedlichen Dosiswerte sind durch Unterschiede in der Radon-Löslichkeit, aber auch in der Masse dieser Körpergewebe bedingt. Bei Hochrechnung auf eine Radonkonzentration im Badewasser von 1600 Bq/l sowie auf 10 aufeinanderfolgende Bäder erhält man in den Organen Energiedosen in der Größenordnung 1 bis 6 mGy.

2.2.4 Schlußfolgerungen

Diese Dosisabschätzungen für die Radonbadekuren in Schlema und Sibyllenbad ergeben das Gesamtbild einer vorwiegend auf die Epidermis konzentrierten Energieabgabe der Alphateilchen mit Dosen in der Größenordnung von 2 mGy, während die mittlere Dosis im gesamten Hautgewebe ca. 30 mGy beträgt und die Dosen im Blut und in den übrigen Körpergeweben in der Größenordnung weniger mGy liegen. Zu den Dosen bei der meistens mit Photonenstrahlung durchgeführten Strahlentherapie maligner Tumoren (Größenordnung 60 Gy) und benigner Krankheiten (Größenordnung 5 Gy) besteht ein Abstand von mehreren Zehnerpotenzen.

Zur Veranschaulichung der niedrigen Dosiswerte bei der Behandlung chronischer Entzündungen mit Radon kann man „mikrodosimetrisch“ die entsprechenden Zahlenwerte der Teilchenzahl pro Flächeneinheit („Fluenz“) der Alphateilchen betrachten. Für Alphateilchen einer Anfangsenergie von ca. 5 MeV hat die Fluenz bei einer Dosis von 2 mGy den Wert 80 pro mm²; bei 30 mGy beträgt sie 1.2 pro mm². Verglichen mit einem Zellquerschnitt der Größenordnung 100 mm² = 0.0001 mm² werden bei diesen niedrigen Dosen die weitaus meisten Zellen von keinem Strahlungsteilchen getroffen. Andererseits bedeutet der schon erwähnte hohe LET-Wert der Alphateilchen von 150 keV/mm, dass in einer von einem Alphateilchen durchlaufenen Zelle von 5 mm Dicke eine Energie von 750 keV deponiert wird, was auf atomarem Niveau etwa 25 000 Ionisationsprozessen entspricht. Wegen dieser im mikroskopischen Maßstab sehr hohen lokalen Energiedeposition ist daher bei den wenigen von der Alphastrahlung getroffenen Zellen und - wie wir noch sehen werden - auch in ihrer unmittelbaren Nachbarschaft mit starken biologischen Wirkungen zu rechnen. Infolge seiner Reichweite von ca. 35 mm durchläuft jedes Alphateilchen außerdem einige hintereinander liegende Zellschichten; es bilden sich also kleine lokale Gruppen der auf die Alphateilchen reagierenden Zellen .

2.3 Zellulärer und molekularer Wirkungsmechanismus chronischer Entzündungen und Therapieansätze

Um die Erkenntnisse zum anti-inflammatorischen Wirkungsmechanismus von niedrig dosierter ionisierender Strahlung und insbesondere von Alphateilchen geringer Fluenz in dem erforderlichen Rahmen darstellen zu können, wird im folgenden zunächst ein kurzer Abriss zellulärer und molekularer Mechanismen des Entzündungsprozesses, der Pathophysiologie der rheumatischen Arthritis und einiger Therapieansätze gegeben. Einschlägige Lehrbücher und Begriffsdefinitonen (Paul 1993, Krück 1994, Siegenthaler 1994, Greiling et al. 1995, Lodish et al. 1996, Janeway et al. 2001) und allgemeinverständliche Darstellungen (Marrack et al. 2001, Steinmann 2001) müssen hier als Grundlage vorausgesetzt werden. Im Anhang B sind einige hier benutzte immunologische und strahlenbiologische Begriffe erläutert.

2.3.1 Molekulare und zelluläre Prozesse bei Entzündungen

Der Organismus verfügt neben der angeborenen Immunität, welche die natürlichen Killerzellen, die neutrophilen Granulozyten und das Monozyten-Makrophagen-System einschließlich epitheloider Zellen und dendritischer Zellen umfaßt, über die Zellen der adaptiven Immunantwort, bestehend aus den T-Helferzellen, den zytotoxischen T-Zellen und den B-Lymphozyten.

Das Th1/Th2-Verhältnis

In die Thymusdrüse eingewanderte Stammzellen des Knochenmarkes reifen dort zu T-Lymphozyten (T-Helferzellen, die neben dem T-Zell-Rezeptor den Corezeptor CD4 tragen, und zytotoxischen T-Zellen mit dem Corezeptor CD8) heran. Durch somatische Rekombination der T-Zell-Rezeptor-Gene entstehen T-Lymphozyten mit unterschiedlicher Spezifität. Autoreaktive Zellen werden durch programmierten Zelltod
(Apoptose) zerstört. Nach Einwanderung der T-Lymphozyten in regionale Lymphknoten und in Anwesenheit antigen-präsentierender dendritischer Zellen, die aus anderen Geweben, z.B. der Haut eingewandert sind, sowie von Botenstoffen verschiedener Immunzellen entstehen Klone von Helferzellen vom Typ Th1 oder Th2, eventuell auch Th3, so daß es zu einem bestimmten Typ der Immunantwort kommt (Mosmann et al. 1989, Paul et al 1994, Rook et al. 1994, Begley et al. 1999, Jonuleit et al. 2001, Kourilsky et al. 2001, Schulze-Koops et al. 2001). Th1-Zellen unterstützen die zelluläre Immunantwort durch Aktivierung von Makrophagen und zytotoxischen T-Zellen. Th2-Zellen fördern die humorale Immunantwort durch Stimulierung der B-Zellen zur Verwandlung in Plasmazellen. Th3-Helferzellen sind durch die Produktion von hohen Mengen des immunmodulierenden Zytokins TGF-b charakterisiert. Den Lymphknoten zugeführte Zytokine vom Typ IL-12 begünstigen die Th1-Antwort und schwächen die Th2-Antwort, während Zytokine vom TypIL-4 und Il-10 die Th2-Antwort begünstigen und die Th1-Antwort schwächen (Begley et al. 1999, Kourilsky et al. 2001).

Das Th1/Th2-Verhältnis wird, wenn es einmal eingestellt ist, durch rückgekoppelte Zytokin-Signale stabilisiert. Änderungen der Proteinexpression bei den dendritischen Zellen, zusätzliche Zytokinsignale und Mitsteuerung durch die T- und B-Gedächtniszellen (Sprent 1994, Zinkernagel et al. 1996), können jedoch eine Verschiebung des Th1/Th2-Verhältnisses bewirken. In der Folge kommt es zur tiefgreifenden Änderung der Aktivitäten der Effektorzellen. Zum Beispiel tritt bei Patientinnen mit rheumatoider Arthritis in der Schwangerschaft eine Th2-bestimmte Immunantwort an die Stelle der typischen Th1-Immunantwort, so dass eine Remission der chronischen Entzündung eintritt (Varner 1991, da Silva et al. 1992, Lin et al. 1993, Krishnan et al. 1996, Schulze-Koops et al. 2001). Die Dynamik solcher Umstimmungen ist auch Gegenstand mathematischer Modelle (Seymour et al. 2001).

Makrophagen-Aktivitäten

Aus dem Blut in das anliegende Gewebe migrierte, aus dem Knochenmark stammende Monozyten bilden im Gewebe Makrophagen, die je nach Organ, z.B. in den Gelenken als Synovialzellen Typ A, im Knochen als Osteoklasten, bezeichnet werden. Sie sind zur Phagozytose befähigt, bei der Zellreste, Mikroorganismen oder Fremdmaterialien in das Zellinnere aufgenommen und durch enzymatisch aus Sauerstoff gebildete Sauerstoffradikale sowie hydrolytische Enzyme wie z.B. Elastase und Kollagenase getötet und verdaut werden (Aderem et al. 1999). Erkennen bestimmte Makrophagen entzündliche Noxen bakterieller, chemischer oder physikalischer Natur, so sezernieren sie eine Reihe von entzündungsfördernden Zytokinen wie etwa das TNF-a,das IL-1b und das IL-12, welche die komplexe systemische Abwehrreaktion auslösen. Durch den Abbau von Phospholipid-Membranen in aktivierten Makrophagen entstehen Metabolite der Arachidonsäure wie Prostaglandine.

Durch die Zytokinsignale der Makrophagen wird neben dem schon beschriebenen Einfluss auf das Th1/Th2-Verhältnis die Expression von Oberflächenproteinen der Endothelzellen der lokalen Blutgefäße so verändert, dass Leukozyten des peripheren Blutes zum „Andocken“ und zur Migration in das anliegende Gewebe veranlasst werden. Die von Zytokin-aktivierten Endothelzellen exprimierten E-Selektine gehen dabei mit den konstitutiven L-Selektinen der Leukozyten eine vorübergehende, zu einer Rollbewegung der Blutzellen an der Innenseite der Blutgefäße führende Bindung ein. Eine weitere Gruppe exprimierter Adhäsionsmoleküle wie ICAM-1 und VCAM-1 stellt mit konstitutiven Liganden der Leukozytenoberfläche, den Integrinen, eine stabile Bindung her. Auch die anschließende Migration der Leukozyten aus der Blutbahn durch den Bereich der „gap junctions“ zwischen den Epithelzellen wird durch Oberflächenproteine bewirkt (Dustin et al. 1991, Springer 1994, Ebnet et al. 1996). Die im anliegenden Gewebe akkumulierten Monozyten differenzieren zu „inflammatorischen Makrophagen“, welche die lokale Makrophagenaktivität, darunter die Phagozytose und die zytotoxische Aktivität, verstärken.

TGF-b

Anti-inflammatorische Zytokine wie das u. a. von aktivierten Endothelzellen sezernierte TGF-b und das von Lymphozyten und Monozyten produzierte IL-10 wirken der verstärkten Ausschüttung von TNF-a und IL-1b entgegen und dienen so der Regulierung und Begrenzung der Entzündungsreaktion. TGF-b ist auch ein für die Differenzierung dendritischer Zellen und damit für das Th1/Th2-Verhältnis wichtiger Faktor (Tsunawaki et al.1988, Bogdan et al. 1992, Letterio et al. 1998, Blobe et al. 2000). Bei Makrophagen ist TGF-b in vitro zur Herunterregelung der NO-Produktion (Oswald et al. 1992) sowie der TNF-a-Produktion (Bogdan et al. 1993) in der Lage. Es verhindert den Abbau von Kollagen durch die von Makrophagen ausgeschiedenen Proteine (Letterio et al. 1998). TGF-b ist auch ein potenter Inhibitor inflammatorischer Neutrophilenaktivitäten. Von großer Bedeutung für das Verständnis der weiter unten zu behandelnden immunmodulierenden Strahlenwirkungen ist die Feststellung, daß die Bindung apoptotischer Zellen an Monozyten und Makrophagen unter Beteiligung des Thrombospondin-Rezeptors CD36 zur Erhöhung der Expression von IL-10 und Verminderung der Expression von TNF-a führt (Voll et al. 1997), und daß bei Bindung apoptotischer an dendritische Zellen eine vermehrte Freisetzung von TGF-b und verminderte Freisetzung von IL-12 stattfindet (Albert, 2004).

2.3.2 Zur Pathophysiologie der rheumatoiden Arthritis

Eine chronische Entzündung wie die rheumatoide Arthritis oder die ankylosierende Spondylitis ist eine inflammatorische Reaktion von langer Dauer und schwankender Intensität, hervorgerufen durch die Persistenz des verursachenden Stimulus. Sie tritt als Folge einer akuten Entzündung oder auch de novo auf, wenn das verursachende Agens nur eine milde Akutreaktion hervorruft. Ätiologische Agenzien einer chronischen Entzündung umfassen resistente oder (in schlecht durchbluteten Regionen) verborgene infektiöse Organismen, unbelebte Fremdmaterialien, die nicht durch enzymatischen Abbau oder Phagozytose beseitigt werden können, sowie eigene, in bekannter oder unbekannter Weise veränderte Gewebskomponenten. Im letzteren Fall spricht man von einer Auto-Immunkrankheit (Feldmann et al. 1996, Smith et al. 2002).

Die Ursachen der Agression des körpereigenen Immunsystems gegen die Synovialgewebe sind noch weitgehend Forschungsgegenstand. Eine Möglichkeit ist die genetisch bedingte Suszeptibilität, für die nicht nur genetisch-statistische Befunde, z.B. die hohe Konkordanz (30%) der rheumatoiden Arthritis bei eineiigen Zwillingen und die hohe ethnische Korrelation sprechen. Bei für rheumatoide Arthritis anfälligen Personen hat man eine Korrelation ihrer Krankheit mit bestimmten, auf dem Chromosom 6 kodierten Oberflächenrezeptoren entdeckt, die zur Gruppe der Gewebeverträglichkeitsantigene gehören, die bei der Aktivierung von T-Zellen eine entscheidende Rolle spielen (Smith et al. 2002).

Kennzeichen der aktiven Phasen der rheumatoiden Arthritis sind Gelenkschmerzen, Gelenksteifigkeit, Schwellung, Rötung und Empfindlichkeit, Verdickung infolge der vermehrten Produktion von Synovialflüssigkeit und Schwellung der Innenauskleidung der Gelenkkapsel, der Synovialmembran. Die chronische Gelenkentzündung führt zur Schädigung der Knorpelschichten, Sehnen und Muskeln des Gelenks und zum Verlust von Knochensubstanz. Die Folge können Deformationen und Funktionsverlust der (oft paarig) betroffenen Gelenke sein.

Die lokale Reaktion des Immunsystems läuft auch im Synovium im Grundsatz nach dem schon beschriebenen Muster ab; im Vergleich zu einer akuten Entzündung besteht allerdings ein ungleich höherer Schweregrad infolge der Antigenpersistenz und der begleitenden Gewebezerstörung. Die Gelenkkapsel ist ein gut vaskularisiertes Gewebe, das außen aus einer dichten Ansammlung kollagener Fasern besteht. Die Synoviozyten, aus denen die innen liegende Synovialmembran aufgebaut ist, haben zum Teil phagozytische Funktionen und können „antigenpräsentierend“ mit T-Zellen interagieren. Auch das synoviale Endothel kann Adhäsionsmoleküle bilden, so dass die Migration von Immunzellen erleichtert wird. Das von den Makrophagen verstärkt exprimierte Zytokin TNF-a bewirkt eine erhöhte Expression der endothelialen Adhäsionsmoleküle E-Selektin, ICAM-1 und VCAM-1 (Baldwin 1996, Ghosh et al. 1998, May et al. 1998, Janeway et al. 1999). Zusätzlich werden aus dem Blut neutrophile Granulozyten rekrutiert. Ihre Enzyme erlauben durch Addition eines Elektrons zum Sauerstoffmolekül die Bildung von Superoxid-Radikalen, während die Entfernung eines Elektrons durch die Superoxid-Dismutase zur Bildung des Hydroxyl-Radials OH und von Wasserperoxid führt. Diese oxydierenden Verbindungen wirken zytotoxisch. Das Th1/Th2-Verhältnis ist bei rheumatoider Arthritis zugunsten der Th1-Antwort verschoben (Kumar et al. 1989, Romagnani 1994, Gerli et al. 2001, Schulze-Koops et al. 2001). In der Synovialflüssigkeit kommt es zur klonalen Vermehrung von T-Lymphozyten sowie zu einer Ansammlung von Makrophagen, neutrophilen Granulozyten und Zytokinen wie TNF-a und IL-1b.

Zu der Gewebeschädigung im Synovialbereich tragen weitere Effektorfunktionen der aktivierten Makrophagen bei. In ihnen wird die induzierte Stickoxyd-Synthase iNOS exprimiert, und das sezernierte Stickoxid NO ist als Effektormolekül für zytotoxische Wirkungen, für die Ödembildung im Synovialgewebe und über Reaktionen mit den Nozizeptoren für die Schmerzempfindung mitverantwortlich (Micking et al. 1997). Das NO hat jedoch auch andere regulatorische und sogar anti-inflammatorische Wirkungen. Bei Synthese durch NOX (non-phagocytic oxidase) und langanhaltender, geringer Konzentration wirkt es auf die Expression des TNF-a und des IL-1b inhibierend. Ferner entsteht aus der von Phospholipidmembranen rekrutierten essentiellen Fettsäure Arachidonsäure durch das in den Makrophagen exprimierte Enzym Cyclooxygenase (COX) - sowohl durch dessen gewebsständige Form COX 1 als auch durch die von Zytokinen aktivierte Isoform COX 2 – der Botenstoff Prostaglandin, welcher der wichtigste Auslöser der Schmerzreaktionen ist und das Kollagengerüst des Gelenkknorpels angreift (Davies et al. 1984). In die Zerstörung des Knorpelgewebes sind Metalloproteinasen involviert, und in der Synovialflüssigkeit findet man Proteoglykane als Zeichen der lokalen Zerstörung der Kollagen-Matrix (Campbell et al. 1986, Gilbert et al. 2003). Das durch die Makrophagen exprimierte Zytokin TNF-a bewirkt einen Knochenabbau durch Osteoklasten (Kagan et al. 1992, Miossec 2004, O’Gradeigh et al. 2004). Da die Gewebsschädigung ihrerseits zu vermehrter Antigenpräsentation führt, wird ein „circulus vitiosus“ entzündungs-aktivierender Prozesse ausgelöst.

2.3.3 Zur Therapie chronisch-entzündlicher Erkrankungen

Die Wirkung der seit 30 Jahren zur Therapie der rheumatoiden Arthritis eingesetzten und durch antiinflammatorische und analgetische Wirkung ausgezeichneten nicht-steroidalen Antiphlogistika (NSAID) beruht neben einer Inhibitionswirkung auf die Zelladhäsion an den Gefäßwänden in erster Linie auf der Blockade der Cyclooxygenase-Aktivität. Es können jedoch schwere gastrointestinale Nebenwirkungen wie Magenblutungen entstehen, da die konstitutive Isoform COX 1 für die Stabilität der Magenwand essentiell ist (Fries 1996, Singh, 1998), siehe auch Kapitel 4. Aber auch über Leberschäden und Verlust von Mitochondrienfunktionen ist berichtet worden (O’Connor et al. 2003). Es sind daher neue, gut wirksame, aber sehr teure Pharmaka entwickelt worden, die selektiv nur das induzierbare Enzym COX 2 blockieren (Seibert 1994, Feldman et al. 2000). Ein anderer Weg ist der Einsatz von allgemein wirkenden Immunsuppressiva (Fenton et al. 2004) sowie von DNA-Synthese-Inhibitoren (Chan et al. 2002), der jedoch wegen der Toxizität dieser Stoffe einen hohen medizinischen Überwachungsaufwand erfordert.

Im Rahmen neuer pharmakologischer Konzepte zur Behandlung der rheumatischen Arthritis versucht man, die Wirkungen des durch die Makrophagen exprimierten Zytokins TNF-a (Jones 1989, Beutler 1999, Dayer 2004) zu inhibieren. Hierzu werden mehrere Wege wie z.B. die Inaktivierung durch monoklonale Antikörper beschritten (Aeberli et al. 2002, Feldmann 2004, Miossec 2004, Nanda et al. 2004, Olsen 2004, Vilcek et al. 2004). Eine andere Möglichkeit ist die Blockierung des durch den zytoplasmatischen Transkriptionsfaktor NFkB vermittelten Signalweges, über den TNF-a die genetische Expression der endothelialen Adhäsionsmoleküle bewirkt (Baldwin 1996, Pierce et al. 1997, May et al. 1998, Yamamoto 2004). Bereits dem Aspirin, das in der Selbstmedikation der rheumatoiden Arthritis eine Rolle spielt, wird eine Inhibierung der genetischen Expression von Adhäsionsmolekülen zugeschrieben.

Ferner wird im Hinblick auf die verminderte Anwesenheit von IL-10 im Synovium der therapeutische Einsatz von IL-10 erprobt (Erwig et al. 1998, Huizininga et al. 2000, Asadullah et al. 2003). Ein fundamentaler Therapieansatz ist der Versuch zur Wiederherstellung der Suppression der Autoimmunität mit Hilfe inhibierender Rezeptoren (Long 1999, Tian et al. 1999, Smith 2002, Goronzy et al. 2004).

2.4 Konzept des anti-inflammatorischen Wirkungsmechanismus einer Alphateilchenexposition mit niedriger Dosis

Vor dem Hintergrund der beschriebenen molekularen und zellulären Reaktionswege chronischer Entzündungen und der therapeutischen Ansatzpunkte sollen nun Forschungsergebnisse betrachtet werden, die über den Mechanismus der Immunmodulation durch niedrig dosierte Alphastrahlung Aufschluss geben können. Zunächst wird an das in den letzten Jahren gewonnene Verständnis des Zusammenhanges von Zellapoptose und Immunmodulation bei Ultraviolett-B-Strahlung angeknüpft (Abschnitt 2.4.1). Eine weitere wichtige Möglichkeit, einen Zusammenhang von Zellapoptose und Immunmodulation zu erkennen, bieten die im Abschnitt 2.4.2 referierten klinischen Erfahrungen und experimentellen Ergebnisse zur anti-inflammatorischen Wirkung von Röntgenstrahlung. Direkte Beobachtungen einer Beeinflussung von Immunfunktionen durch Alphastrahlung sind noch selten (Abschnitt 2.4.3). Aufgrund des neuesten Erkenntnisstandes über die Zellapoptose und den Bystander-Effekt bei Alphastrahlung (Abschnitt 2.4.4) können die Erkenntnisse aus den Untersuchungen mit UV-B- und Röntgenstrahlung aber im Grundsatz auf Alphateilchen übertragen werden (Abschnitt 2.4.5).

2.4.1 Ultraviolett-B-Strahlung als Modell für die Modulation der lokalen und systemischen Immunantwort als Folge einer primären Strahlenwirkung auf die DNA

Als Anhaltspunkt für den molekularen und zellulären Wirkungsmechanismus, welcher der Umstimmung der chronisch-entzündlichen Immunantwort durch niedrig dosierte Alphastrahlung zugrunde liegt, soll ein biologisch verwandter Vorgang, die lokal und systemisch immunsuppressive Wirkung des Ultraviolett-B bei Bestrahlung der Epidermis, herangezogen werden. Als UV-B bezeichnet man Ultraviolettstrahlung im Wellenlängenbereich 290 bis 320 nm, in dem das Absorptionsmaximum der DNA und dementsprechend das Maximum der Wirkung der UV-Strahlung auf die DNA liegt. Nach wiederholten Beobachtungen einer lokalen und systemischen Immunsuppression durch UV-B im Tierversuch (Fisher et al. 1977, Fisher et al. 1982, Rivas et al. 1992) und den ersten Anzeichen eines komplexen, über die Langerhanszellen der Haut führenden Reaktionsweges (Aberer et al. 1981) konnte in vivo experimentell nachgewiesen werden, dass das primäre Ereignis des Reaktionsweges der Immunmodulation die Bildung von Pyrimidindimeren und anderen DNA-Schäden in epidermalen Zellen ist (Applegate et al. 1989, Kripke et al. 1992, Nishigori et al. 1996, Maeda et al. 2002). Die Immunsuppression durch UV-B-Strahlung wird hier beschrieben, weil sie das bekannteste und am besten untersuchte Beispiel einer Immunmodulation durch auf den Zellkern wirkende Strahlung darstellt. Beim Vergleich mit der niedrig dosierten Alphastrahlung ist jedoch zu beachten, dass nur ein sehr kleiner Teil aller Zellen von einem Alphateilchen getroffen wird, während es sich bei den hier betrachteten UV-Dosen um eine relativ gleichmäßige Reaktion aller Hautzellen handelt, bei der die Immunsuppression mutagene und karzinogene Folgen haben kann (Wang et al. 2002, Ichihashi et al. 2003).

Das Verständnis des komplexen Zusammenhanges von DNA-Schäden in der Haut mit der Modulation von lokalen und sogar systemischen Immunfunktionen ist durch Berücksichtigung der Tatsache möglich, dass die Zellen der Epidermis – mengenmäßig im wesentlichen die Keratinozyten – zum Schutz gegen Strahlenwirkungen über mehrere Abwehrbarrieren verfügen. Dies sind die DNA-Reparaturenzyme, ferner die Regulierung des Zellzyklus zur Bereitstellung der benötigten Reparaturzeit (Maeda 2002) sowie die Apoptose (griech. für „fallendes Laub“), der programmierte zelleigene enzymatische Abbau zur Beseitigung alternder oder geschädigter Zellen ohne mutagene Wirkung. Die entwicklungsbiologisch erhalten gebliebene Fähigkeit zum „programmierten Zelltod“ tritt z.B. bei nicht erfolgreicher DNA-Reparatur in Aktion. Die Produktion von Stickoxid und reaktiven Sauerstoffverbindungen ist an der Apoptoseentstehung beteiligt (Kuchel et al. 2003). Die Strukturelemente des Zytoplasmas und des Zellkerns sowie die Enzyme für die DNA-Reparatur werden hierbei unter Mitwirkung der zelleigenen Mitochondrien durch Cytochrom-C-aktivierte Caspasen enzymatisch abgebaut, und DNAsen zerlegen die DNA in Stücke von ca. 200 Basenpaaren Länge. Die Zellen präsentieren das von der Innenseite der Zellmembran stammende Phosphatidylserin als Trigger für die Phagozytose (Arends et al. 1991, Thornberry et al. 1998, Rathmel et al. 1999, Porter 1999, Los et al. 2001, Fadok et al. 2001). Die bei Überforderung der Reparaturenzyme durch UV-B-Dosen oberhalb einiger hundert J/m² eintretende Apoptose der Keratinozyten ist vielfach untersucht worden (Okamoto et al. 1999, Kulms t al. 2000, Lu et al. 2002, Denning et al. 2002 a,b,c, Leverrier et al .2002, Guhl 2003). Bei Keratinozyten dauert der programmierte Zellabbau ca. 2 bis 3 Tage; in dieser Zeit lassen sich die apoptotischen Zellen als sogen. „sunburn cells“ noch gut sichtbar machen (Brash et al. 2001, Murphy et al. 2001).

Der für die Immunmodulation durch UV-B-Strahlung entscheidende Punkt ist, dass die Zellapoptose in einem ursächlichen Zusammenhang mit der Freisetzung von Zytokinen wie IL-4 und IL-10 steht (Schwarz et al. 1995, Beissert et al. 1999, Tomimori et al. 2000, Petit-Frère et al. 2000, Bzowska et al. 2002): Das bei der Apoptose an der Zelloberfläche erscheinende Phosphatidylserin sowie oxidierte Phospholipide werden von Rezeptoren wie CD36 erkannt und lösen eine Kaskade von molekularen Reaktionen aus (Voll et al. 1997, Fadok et al. 2001). Dieser Reaktionsmechanismus beginnt bei Keratinozyten mit Prostaglandin E₂ als Membran-Abbauprodukt und setzt sich mit der Bildung von IL-4 und IL-10 unter Mitwirkung von T-Zellen der hautnahen Blutgefäße fort (Sheedhar et al 1998, Walterscheid et al. 2000, Ullrich 2002). Eine immunsuppressive Wirkung dieser durch UV-B-Strahlung produzierten Zytokine wurde in zahlreichen Experimenten mit murinen und humanen Zellen, unter Zuhilfenahme von Antikörpern und genetisch veränderten Versuchstieren nachgewiesen (Rivas et al. 1992, Grewe et al. 1995, Barr et al. 1999, Kurimoto et al. 2000, Nghiem et al. 2002, Nola et al. 2003).

Für die lokale Immunsuppresion gilt als Fortsetzung des Reaktionsweges das Auswandern UV-geschädigter und durch IL-10 aktivierter Langerhanszellen aus der Epidermis in die regionalen Lymphknoten (Kölgen 2002), wo es durch das Muster ihrer Antigenpräsentation zur Ausprägung der für Immundefekte der Haut verantwortlichen Anergie der T-Helferzellen kommt (Ullrich 2000). Als Fortsetzung des Reaktionsweges für die systemische Immunsuppression gilt die durch IL-10 vermittelte Inhibierung der IL-12-Produktion durch dendritische Zellen der Dermis, deren Antigenmuster, wie im Anhang B beschrieben, in den Lymphknoten eine Umstimmung der T-Helferzellantwort zugunsten des Th2-Typs und damit eine Inhibition der Effektorzellen der zellulären Immunantwort bewirkt (Schmitt et al. 2000 a,b, Ullrich 2000, Teunissen 2002, Laounini et al 2003).

Neben den bisher genannten Untersuchungen, bei denen es ausschließlich um die durch UV-B produzierten, zur Reduktion der zellulären Immunantwort führenden Zytokine ging, seien auch die zahlreichen von UV-B unabhängigen Erkenntnisse zur Wirkungsweise von IL-4 und IL-10 erwähnt. Neben der nur 15 Jahre zurückliegenden Erstbeschreibung des Zytokins IL-10 (Fiorentino et al. 1989) und der Zusammenfassung in Moore et al. (2001) sind hier viele Einzelarbeiten bemerkenswert. Sie erbrachten den Nachweis, daß IL-4 und IL-10 zur Hemmung der Makrophagenaktivität (Bogdan et al. 1991, Fiorentino et al. 1991, Gazzinelli et al. 1991, Oswald et al. 1992, Hart et al. 1996, Erwig et al. 1998, O’Farrel et al. 1998, Raychaudhuri et al. 2000, Huang et al. 2000, Avdiushko et al. 2001, Lim et al. 2004) in der Lage sind. IL-4 und IL-10 inhibieren die Produktion inflammatorischer Zytokine in antigenstimulierten Monozyten (Wang et al. 1995) sowie die durch ionisierende Strahlung bei hoher Dosis (10 bis 40 Gy) induzierte ICAM-1-Expression (Behrends et al. 1994, van der Meeren et al. 1999). Bedeutsam sind auch Berichte über die durch IL-10 bewirkte Inhibition des inflammatorisch bedingten Knochenabbaus (Carmody et al. 2002) sowie diagnostische Schlussfolgerungen, welche den Schweregrad der rheumathoiden Arthritis mit der individuell variierenden IL-10-Produktion in Verbindung bringen (Huizinga et al. 2000).

Im Hinblick auf den Modellcharakter der immunmodulierenden Wirkung von UV-B-Expositionen der Haut für die Erklärung der anti-inflammatorischen Wirkung von Alphastrahlung ist als Ergebnis dieses Abschnitts festzuhalten, dass die durch DNA-Schäden induzierte Apoptose von Hautzellen, vermittelt durch eine IL-10-gesteuerte Funktion der dendritischen Zellen, eine bevorzugte Prägung von T-Helferzellklonen zugunsten des Th2-Typs bewirkt. Dies hat eine Abschwächung der Th1-vermittelten zellulären Immunantwort, insbesondere eine Verminderung der entzündlichen Funktionen der Makrophagen, zur Folge (Voll et al. 1997, Albert 2004).

2.4.2 Wirkungsmechanismen der Entzündungstherapie mit niedrig dosierter Röntgenstrahlung

Das klinische Motiv für die Erforschung der molekularen Mechanismen der entzündungshemmenden Wirkung ionisierender Strahlungen bei niedriger Dosis bildet die seit mehr als 100 Jahren noch heute in großer Breite praktizierte Strahlentherapie mit niedrigen Dosen. Beispielsweise wird bei entzündlich degenerativen Gelenkerkrankungen wie der Kniegelenk-Arthrose durch 5- bis 6-malige Applikation einer Dosis von 0.5 bis 1.0 Gy eine entzündungshemmende und schmerzlindernde Wirkung erzielt. Es kommt sowohl harte Röntgenstrahlung entsprechender Therapiegeräte als auch energiereiche Photonenstrahlung aus Linearbeschleunigern zum Einsatz. Eine Bestandsaufnahme der Strahlentherapie gutartiger Erkrankungen ergab allein für Deutschland pro Jahr ca. 20 000 Patienten (Seegenschmiedt et al. 1999) Die klinische Erfahrung konnte durch Tierversuche mit Modellen akuter und chronischer Gelenkentzündungen untermauert werden, die durch Bestrahlung mit geringen Dosen zum Rückgang gebracht wurden (Trott 1994, Hildebrandt et al.2000, Schaue et al. 2002). Die Erforschung der zellulären und molekularen Mechanismen der anti-inflammatorischen Wirkung der Strahlentherapie mit geringen Dosen hat folgende Erkenntnisse erbracht:

Kern et al (1999, 2000, 2004) konnten zeigen, dass durch Apoptose von Lymphozyten eine Freisetzung von L-Selektin eintritt, die adhäsionshemmend wirkt. L-Selektin wird proteolytisch von der Oberfläche bestrahlter Lymphozyten freigesetzt. Die Abspaltung erfolgt nur von Zellen, in denen Apoptose induziert wurde, unabhängig davon, ob dies durch Röntgen- oder UV-Bestrahlung, durch biologische Wirkstoffe oder spontan in Zellkultur geschieht. Die Blockade der Apoptose durch einen Caspase-Inhibitor inhibiert auch die Abspaltung von L-Selektin. Im Zellkulturüberstand ist das freigesetzte L-Selektin in löslicher Form nachweisbar, und seine adhäsions- und migrationshemmende und damit anti-inflammatorische Wirkung (Springer 1994) wurde in einem experimentellen Lymphozyten-Endothelzellen-Modell demonstriert.

Werden Monozyten des peripheren Blutes in Gegenwart apoptotischer Zellen aktiviert (Kern 2000 b), so reagieren sie mit einer Herunterregulierung pro-inflammatorischer Zytokine und sezernieren stattdessen das anti-inflammatorisch wirkende IL-10. Dies wird durch die Erkenntnis von Byrne et al. (2002) untermauert, daß Lipopolysacharid-aktivierte Monozyten in Gegenwart apoptotischer Neutrophiler zur Produktion von IL-10 angeregt werden.

Bei Makrophagen war bei Bestrahlung mit Dosen von 0.6 bis 1.25 Gy eine signifikant verminderte NO-Produktion, bei Dosen oberhalb 5 Gy jedoch eine Steigerung der NO-Produktion nachweisbar (Hildebrandt etal. 1998, 2004).

Von stimulierten Endothelzellen wird nach Bestrahlung mit 0.5 Gy das Zytokin TGF-b produziert (Rödel et al. 2000, Pajonk et al. 2001, Rödel 2002). Es vermag die endotheliale Proliferation und Adhäsion von Lymphozyten und polymorphkernigen mononukleären Blutzellen am Gefäßendothel zu inhibieren. Das Adhäsionsminimum bei 0.5 Gy kann durch Blockierung von TGF-b wieder aufgehoben werden. Auf die Induktion des TGF-b durch ionisierende Strahlung richtet sich wegen seiner immunmodulierenden Wirkung (s. Abschnitt 2.2.1) wachsendes Interesse (Barcellos-Hoff et al. 1996, Iyer et al. 2000, Annes et al. 2003). Nach Fadok et al. (2000, 2001) besitzen Makrophagen, Fibroblasten, Hepatozyten, Epithelzellen und Endothelzellen Rezeptoren wie das CD36, welche die Bindung und Aufnahme apoptotischer Zellen vermitteln. Nach der Ingestion der apoptotischen Zellen werden von diesen Zellen Zytokinsignale ausgesandt. Apoptotische Zellen, die Phosphatidylserin präsentieren, sind regelmäßig in der Lage, die Freisetzung von TGF-b und die Herunterregulierung proinflammatorischer Zytokine zu induzieren.

Dass man im Überblick über die experimentellen Ergebnisse mit Röntgenstrahlung eine auffällige Korrelation zwischen einem relativen Maximum der Zellapoptose, der Proteinexpression durch Lymphozyten, der IL-10-Expression durch Monozyten und der TGF-b-Expression durch Endothelzellen im Dosisbereich um etwa 0,5 Gy bemerkt, steht also im Einklang mit der allgemeinen Beobachtung apoptose-getriggerter anti-inflammatorischer Zytokinsignale. Nach dem gegenwärtigen Stand der Erkenntnis kann daher angenommen werden, dass das bei Röntgenstrahlung auftretende relative Maximum der Zellapoptose bei etwa 0,5 Gy für die bei dieser Dosis liegenden Maxima der Expression entzündungshemmend wirkender Proteine und Zytokine ursächlich ist.

Es bleibt zu klären, wodurch die Lage des relativen Maximums der Zellapoptose bei dem speziellen Dosiswert von etwa 0,5 Gy bedingt ist. Die molekularen Vorgänge bei der Zell-Apoptose durch Röntgenstrahlung sind z.B. bei Devitt et al. (1998), Porter (1999), Rathmell et al. (1999), Lenardo et al. (1999) und Los et al. (2001) beschrieben. Bei niedrigen Dosen ist die Apoptose der vorherrschende Reaktionsweg der Zellinaktivierung (Macklis et al. 1973, Hendry 1995, Mothersill et al. 1997, Schwartz et al. 1997, Cornelissen et al. 1998). Durch Untersuchung des Zellüberlebens nach Röntgenbestrahlung hat man im Dosisbereich unterhalb ca. 0,5 Gy bereits an über 40 Zell-Linien die „Low-Dose-Hypersensitivity“ beobachtet (Marples 2004). Darunter versteht man eine hohe zytotoxische Wirkung pro Dosiseinheit, der erst bei Dosen oberhalb eines gewissen Schadensniveaus, bei Röntgenstrahlen oberhalb von etwa 0,5 Gy, eine adaptive Zellantwort, insbesondere eine Aktivierung des DNA-Reparatursystems, entgegenwirkt. Nach Mothersill (1999) wird die bei kleinen Dosen auftretende Hypersensibilität durch Apoptose vermittelt. Nach Marples (2004) gehört der vorwiegende Zelltod durch Apoptose im Dosisbereich der Low-Dose-Hypersensitivity zumindest zu den derzeit geprüften Vermutungen.

Im gleichen Sinne, wie weiter oben für UV-B-Strahlung gezeigt, ist also auch bei Röntgenstrahlung erkennbar, dass die durch DNA-Schäden induzierte Zellapoptose der initiale Schritt der immun-modulierenden Strahlenwirkung ist (Voll et al. 1997, Albert 2004). Die bei Röntgenstrahlung beobachtete enge Begrenzung des Dosisbereiches für die Aktivierung anti-inflammatorischer Zytokine ist mit der Annahme einer Verursachung durch strahleninduzierte Zellapoptose vereinbar, weil es sich um den Dosisbereich unterhalb etwa 0.5 Gy handelt, in dem das zelluläre DNA-Reparatursystem noch ineffektiv ist.

2.4.3 Untersuchungen zur Zytokinproduktion durch Alphastrahlung niedriger Dosis

Es ist nun zu prüfen, ob sich das aus Untersuchungen zur Immunmodulation durch UV-B- und Röntgenstrahlung hervorgehende relativ einheitliche Muster eines auf Zellapoptose und Bildung anti-inflammatorischer Zytokine beruhenden Mechanismus auch bei niedrig dosierter Alphastrahlung feststellen lässt. Hierzu liegen bisher die folgenden experimentellen Befunde und Ergebnisse physiologischer Untersuchungen an mit Radon behandelten Patienten vor:

Bei der in-vitro-Bestrahlung von MCF-7-Mammakarzinomzellen mit ²²²Rn-Alphateilchen im Dosisbereich 0,1 bis 10 mGy wurden Veränderungen der Expression von Genen, welche die Zellapoptose regeln, beobachtet (Soto, 1999). Dieses Ergebnis beeindruckt durch die sehr kleinen Dosen, bei denen eine Wirksamkeit von Alphateilchen festgestellt werden kann, und weist erneut auf die strahleninduzierte Apoptose hin.

Alphateilchenbestrahlungen von menschlichen Fibroblasten mit Dosen von 36 bis 190 mGy zeigten die Bildung des Zytokins IL-8, das für Chemotaxis und Aktivierung von Neutrophilen bekannt ist (Narayanan et al. 1999). Im Kulturmedium von Lungenfibroblasten fand sich nach Bestrahlung mit Alphateilchen das Zytokin TGF-b in Mengen, die zur Induktion reaktiver Sauerstoffverbindungen in unbestrahlten Zellen in der Lage waren (Iyer et al. 2000). Die in-vitro-Bestrahlung von Lungenfibroblasten mit ²²²Rn-Alphateilchen (4 bis 190 mGy) führt zu einer Erhöhung der TGF-b-Sekretion (Hubmann 2004).

Bei Patienten mit ankylosierender Spondylitis zeigte sich nach kombinierter Radon- und Hyperthermiebehandlung im Gasteiner Heilstollen eine verminderte Sauerstoffradikal-Freisetzung aus im peripheren Blut zirkulierenden Neutrophilen (Reinisch 1999). Dieses für die Schonung der Synovialgewebe bei rheumatoider Arthritis wichtige Ergebnis wurde vom Autor mit der nach Ganzkörper-UV-B-Bestrahlung zu beobachtenden Neutrophilen-Dysfunktion verglichen.

An mehr als 80 Patienten mit ankylosierender Spondylitis zeigte sich nach Ende einer Heilstollen-Kur in Bad Gastein in über 80% der Fälle ein signifikanter Anstieg des Serumspiegels von TGF-b (Hubmann 2004). TGF-b wird u.a. aus Keratinozyten sezerniert Die Wirkungsweise dieses Zytokins hängt von der Konzentration und der zellulären Umgebung ab. Die signifikante Schmerzlinderung bei Spondylitis-Patienten ist mit einer Abnahme des TNF-a-Spiegels korreliert. Die Zunahme von TGF-b wird aufgrund dieser Ergebnisse als ein Heilungsfaktor der Radontherapie angesehen (Hubmann 2004).

Diese Ergebnisse zeigen, dass Alphateilchen im Milligray-Dosisbereich in vitro und in vivo messbare Wirkungen auf Apoptose und Komponenten des Immunsystems haben. Wenn auch die Zahl der experimentellen Untersuchungen dieser Wirkungen bei Alphastrahlung noch gering ist, liegt in der bewiesenen Wirksamkeit von Alphateilchendosen dieser Größenordnung eine entscheidende Feststellung und eine Zielrichtung für die Planung weiterer Untersuchungen.

2.4.4 Apoptose und Bystander-Effekt: Bevorzugte Reaktionswege der Alphastrahlung

Will man die beobachtete Wirksamkeit niedriger Alphateilchendosen erklären, so ist zu bedenken, dass bei den wenigen von den dicht ionisierenden Alphateilchen getroffenen Zellen die Energiedeposition pro Zelle in der Größenordnung von 750 keV liegt, was ca. 25 000 Ionisationen entspricht (siehe Abschnitt 2.2.4). Die Wahrscheinlichkeit des Zellüberlebens nach der Passage eines Alphateilchens durch den Zellkern liegt bei etwa 60 % (Daten von Edwards et al. 1981, Ritter 2000, Nasonova et al. 2000, Sawant et al. 2001). Die bevorzugte Art der Zellinaktivierung ist bei Alphateilchen die Apoptose, bei der die Zelle die erste Mitose nach der Bestrahlung nicht mehr erreicht (Aoki et al. 2000, Meijer et al. 2001, Holl 2001). Die Apoptose ist ein natürlicher Weg zur Vermeidung des Überlebens von mutierten Zellen (Harms-Ringdahl et al. 1996, Pouget et al. 2001). Bei Teilchen mit erhöhtem LET läuft die Apoptose schneller ab als bei niedrigem LET (Meijer et al. 2001, Green et al 2001, Goto 2002). Bereits in Minuten nach der Bestrahlung werden als erstes die Endonukleasen aktiviert (Radford 2002, Hahn et al. 2003). Im Vergleich zu Gammastrahlung liegt die RBW schwerer Ionen (Stickstoff-Ionen 32-45 MeV/u) für die Apoptose von G₀-T-Lymphozyten bei 1.3 bis 3 (Meijer etal. 1998); B-Lymphozyten sind bezüglich der strahleninduzierten Apoptose empfindlicher als T-Lymphozyten (Schmitz et al. 2003). Bei hohem LET kommt es auch unabhängig von der Anwesenheit des zellzyklusregulierenden Proteins p53 zur Apoptose (Takahashi et al. 2002, Coelho e al. 2002 a,b, Fischer et al. 2003). Es gibt Hinweise, dass an der Verschiebung zum vorwiegenden apoptotischen Verlauf bei dicht ionisierenden Teilchen deren unmittelbare Wirkung auf die Cytochrom-C enthaltenden Mitochondrien beteiligt ist (Mothersill et al. 2000, Epperly et al 2002, Ogawa et al. 2004).

Eine zusätzliche Verstärkung der Wirkung einzelner Alphateilchen entsteht durch den „Bystander-Effekt“. Dieser bei niedrigen Alphateilchen-Dosen entdeckte Effekt (Nagasawa und Little 1992) bedeutet, dass sich zelluläre Veränderungen wie z.B. die Apoptose auch an „bystanders“, d.h. nicht von Strahlungsteilchen getroffenen Zellen der gleichen Zellkultur bzw. den nicht getroffenen Nachbarzellen im Gewebe, zeigen (Goldberg et al. 2002, Österreicher et al. 2002, Hall 2003, Bonner 2003, Morgan 2003 a,b, Prise et al. 2003, Azzam et al. 2004). Der Bystander-Effekt ist bereits bei vielen Typen der zellulären Strahlenwirkung, darunter Chromosomenaberrationen und Zellinaktivierung, beobachtet worden. Die Signalvermittlung erfolgt über gap junctions (interzelluläre Kanäle) oder durch Diffusion über das Kulturmedium. Als Signalmoleküle sind bisher Stickoxid und oxydierende Spezies wie Superoxid und Wasserperoxid identifiziert worden; vermutet wird auch eine Signalübertragung durch Zytokine. Als Apoptose-vermittelndes Signalmolekül konnte das Stickoxid NO identifiziert werden (Shao et al. 2004); diese Substanz ruft auch ohne Strahlung Apoptose hervor (Liversidge 2002). Sie wirkt in hohen Dosen toxisch, in niedrigen dagegen
anti-inflammatatorisch. Andere Endpunkte wie z.B. die Induktion von Mikrokernen werden ebenfalls durch das Stickoxid vermittelt (Matsumoto et al. 2001, Guzik et al. 2003, Shao et al. 2003). In Serien von Publikationen ist über die durch den Bystander-Effekt vermittelte Apoptose berichtet worden (Mothersill et al. 2001, Lyng et al. 2002, Belyakov et al. 2003).

Die Vervielfachung der Anzahl der reagierenden Zellen durch den Bystander-Effekt hängt von den biologischen Bedingungen ab. Bei Untersuchungen, in denen die primär bestrahlten Zellen in der Regel nur von einem Alphateilchen getroffen wurden, lagen die Vervielfachungsfaktoren zwischen 4 und 40 (Nagasawa et al. 2000, Zhou et al. 2001, Nagasawa et al. 2002, Shao et al. 2003).

Der nach Voll et al. (1997) und Albert (2004) aufgrund der Zellapoptose erwarteten Zytokinproduktion wurde bei den zahlreichen experimentellen Zellbestrahlungen mit Alphateilchen außer in den schon genannten Experimenten von Narayanan et al. (1999), Iyer et al. (2000) und Hubmann (2004) bisher noch keine Beachtung geschenkt. Dabei ist zu bedenken, dass hierfür geeignete experimentelle Bedingungen vorliegen müssen. Wie bei der im Abschnitt 2.3.1 beschriebenen Bildung des IL-10 durch Hautbestrahlung mit UV-B handelt es sich um einen mehrstufigen Prozess, der Kontakte von Abbauproteinen apoptotischer Zellen mit Oberflächenrezeptoren anderer, noch differenzierungsfähiger Zellen wie Th-Lyphozyten oder Langerhans-Zellen erfordert. Solche Bedingungen liegen zum Beispiel bei Experimenten mit niedrigen Röntgenstrahlendosen an Lymphozyten-Zellkulturen vor, wenn sie vorher hochbestrahlte Zellen, sog. „Inducer-Zellen“, enthalten. Aus den Inducer-Zellen werden Membranbestandteile rekrutiert, die über Oberflächenrezeptoren zur Anregung der Zytokinproduktion in den Lymphozyten dienen. Unter diesen Bedingungen wurde die Bildung von IL-10 und IL-12 nachgewiesen (Liu 2001). Diese Versuchsanordnung könnte mutatis mutandis auf Alphateilchen übertragen werden. Insbesondere fehlt aber noch der direkte experimentelle Nachweis an der Haut, daß es nach Alphateilchen-Exposition durch Apoptose von Keratinozyten in Gegenwart von Langerhans-zellen zur Bildung anti-inflammatorischer Zytokine kommt.

2.5 Schlußfolgerungen

Ausgangspunkt molekularer und zellulärer Reaktionswege der Schmerztherapie chronischer Entzündungen mit Hilfe von Radonbädern ist die Energiedeposition von Alphateilchen in einer kleinen Zahl von Zellen der Epidermis. Pathophysiologie und medikamentöse Therapieansätze chronischer Entzündungen lassen erkennen, daß der weitere Reaktionsweg in der Herunterregelung der Makrophagenaktivität und der Leukozytenmigration mit Hilfe anti-inflammatorischer Zytokine bestehen könnte. Tatsächlich zeigt eine Analyse der Forschungsergebnisse zur Immunmodulation mit
Ultraviolett-B-Strahlung und Röntgenstrahlung in Übereinstimmung mit den Erkenntnissen von Voll et al. (1997) und Albert (2004), dass molekulare Produkte der strahleninduzierten Zellapoptose bei den mit geeigneten Rezeptoren ausgestatteten und zur Differenzierung fähigen Nachbarzellen eine zur Bildung anti-inflammatorischer Zytokine wie IL-10 und TGF-b führende Reaktionskaskade auslösen. Auch bei den bisher durchgeführten Experimenten mit Alphateilchen hat man eine Zytokinproduktion beobachtet; in einer Studie konnte die Produktion von TGF-b bereits mit der Schmerzlinderung bei Spondilitis ankylosans korreliert werden. Die Wirksamkeit der bei Radonbädern in erster Linie in der Epidermis auftretenden, sehr niedrigen Alphateilchendosen von etwa 2 mGy wird durch die hohe Effizienz von Alphastrahlung für die Bildung apoptotischer Zellen, verstärkt durch den Bystander-Effekt, erklärt. Die auf wenige Epithelzellen begrenzte Energiedeposition der Alphateilchen des Radons und seiner Folgeprodukte reicht daher nach dem bisherigen Kenntnisstand aus, um auf dem Reaktionsweg von der Zellapoptose über anti-inflammatorische Zytokine schmerzstillende und entzündungshemmende Wirkungen zu entfalten. Die weitere experimentelle Untermauerung der hier vorgetragenen Schlussfolgerungen liegt dank der heute vorhandenen molekularen und zellulären Untersuchungsmethoden im Bereich realisierbarer Möglichkeiten.

3. Strahlenbedingtes Risiko

(A. Kaul)

Die therapeutische Wirkung der Radoninhalation, des Radon-Thermalbades und von Radon-Luftbädern ist auf die mit der Radonexposition verbundene Strahlenexposition durch ²²²Rn und insbesondere seine kurzlebigen Zerfallsprodukte zurückzuführen (siehe Kap. 2). Dies heißt, dass sowohl für die Bewertung des Wirkungsmechanismus der Radon-Balneotherapie als auch für die Abschätzung des damit möglicherweise verbundenen strahlenbedingten Risikos die aus den einzelnen Therapiearten - Inhalationstherapie im Stollen bzw. Thermalstollen, Badetherapie, Luftbad oder Thermaldunstbad - resultierenden Strahlendosen zu ermitteln sind. Bezüglich des Strahlenrisikos gilt dies für Patient und Personal, wobei die aus der Höhe der jeweiligen Strahlendosis ggf. abzuleitenden Strahlenschutzmaßnahmen sehr unterschiedlich sind:

· Hinsichtlich des Patientenschutzes ist es Aufgabe des Arztes, die mit der Therapie verbundene Strahlendosis und das daraus resultierende rechnerisch abzuleitende Strahlenrisiko gegen den Nutzen der Radon-Balneotherapie abzuwägen. Das Ergebnis der Nutzen-Risiko-Betrachtung des Arztes für den einzelnen Patienten bestimmt die Rechtfertigung der therapeutischen Anwendung von ²²²Rn.

· Der Schutz des Personals obliegt dem für den Strahlenschutz Verantwortlichen (Strahlenschutzbeauftragte und -verantwortliche) und wird bestimmt durch die Grundsätze des Strahlenschutzes, nämlich Rechtfertigung der Strahlenanwendung, Optimierung der Strahlenschutzmassnahmen sowie Begrenzung der Dosis auf einen akzeptierbaren Wert (ICRP, 1991).

3.1 Strahlenexposition von Patient und Personal

Die Berechnung der aus der Inhalationstherapie im Thermalstollen durch ²²²Rn und seine kurzlebigen Zerfallsprodukte resultierenden Dosis ist gleichermaßen relevant für Patient und Personal. Dagegen ist der Inhalationspfad bei der Badetherapie in der Best'schen Wanne für den Patienten nur von untergeordneter Bedeutung, da durch die Abdeckung der Wanne nur etwa 10 bis 20% des im Wasser gelösten Radons entweichen und inhaliert werden können (Grunewald, 1995). Für das Badepersonal spielt der Inhalationspfad nur während des kurzzeitigen Aufenthaltes im Wannenraum während der Einlauf- und Auslaufphase des radonhaltigen Wassers in der Wanne eine nennenswerte Rolle, zumal die im allgemeinen hohe Luftwechselrate im Wannenraum von bis zu 10 pro Stunde für eine deutliche Reduzierung der Radon-Aktivitätskonzentration in der Luft sorgt (von Philipsborn, 2004) und darüber hinaus der Gleichgewichtsfaktor zwischen ²²²Rn und seinen Zerfallsprodukten niedrig ist (von Philipsborn, 1994).

Voraussetzung für relevante und nachvollziehbare Dosisabschätzungen durch Inhalation von ²²²Rn und seinen kurzlebigen Zerfallsprodukten bei Patient und Personal ist die Kenntnis der folgenden radiologischen Größen in der Raumluft:

· Radon-Aktivitätskonzentration;

· Gleichgewichtsfaktor Zerfallsprodukte/Radon;

· Konzentration und Größenverteilung des Raumaerosols;

· Größenverteilung der an das Raumaerosol angelagerten und nicht-angelagerten Zerfallsprodukte;

· Prozentsatz der nicht-angelagerten Zerfallsprodukte.

Voraussetzung für die Dosisabschätzung beim Patienten durch perkutanen Radontransfer beim Radonthermalbad ist die Kenntnis folgender Parameter (siehe auch Kap. 2):

· Radontransfer, d.h. Gesamtmenge des vom Patienten über die Haut aufgenommenen und über die Lunge wieder ausgeatmeten Radons (Grunewald et al., 1995);

· Löslichkeit des Radons in den Körperorganen und Geweben, ausgedrückt durch den Löslichkeitskoeffizienten.

Der Radontransferfaktor wurde in der vorliegenden Arbeit nach Grunewald et al. (1995; 2000) zu 0,6 Bq pro Bq/L, nach Hofmann et al. (1999) zu 0,9 Bq pro Bq/L bestimmt.

3.1.1 Strahlenexposition des Patienten

Badekur

Hofmann (1999) hat die Energiedosis des Patienten bei einer Badekur in Form von 10 radonhaltigen Thermalbädern zu jeweils 20 min in den Gasteiner Kurbetrieben bei einer ²²²Rn-Aktivitätskonzentration des Badewassers von durchschnittlich 662 Bq/L zu 3,0 μGy (tracheobronchialer Bereich der Lunge), 0,3 - 0,5 μGy (Leber, Muskel, Blut, Gonaden, Niere) und 0,1 μGy (Knochen) abgeschätzt. Die damit verbundene effektive Dosis einschließlich des aus der Hautexposition resultierenden Anteils (siehe unten) wurde im Rahmen der vorliegenden Studie mit dem Strahlungswichtungsfaktor für Alphateilchen von 20 und den jeweiligen Organ/Gewebe-Wichtungsfaktoren (ICRP, 1991) zu etwa 175 μSv berechnet.

Die ²²²Rn-Aktivitätskonzentration des Badewassers in den Wannen des Schlemaer Kurbetriebes beträgt z.Zt. im Mittel 1 550 Bq/L (Schwankungsbereich 1 300 - 1 850 Bq/L) (Matthias, 2004). Die mit 10 Wannenbädern zu jeweils 20 min verbundene effektive Dosis des Patienten pro Kur einschließlich des aus der Hautexposition resultierenden Anteils ergibt sich auf der Grundlage der von Hofmann (1999) angegebenen Werte der Energiedosis der Organe zu etwa 410 μSv (340 bis 490 μSv).

Alpha-spektrometrische Messungen der kurzlebigen Radonzerfallsprodukte ²¹⁸Po und ²¹⁴Po auf der Haut von Patienten 20 min nach einem Bad in Wasser bei einer ²²²Rn-Aktivitätskonzentration von 415 Bq/L (Hofmann, 1999) erlaubten es, die daraus resultierende mittlere Hautdosis (Epidermis) zu 50 μGy abzuschätzen. Die Aussage von alpha-spektrometrischen Messungen der Hautdosis über ²¹⁸Po und ²¹⁴Po ist allerdings mit großen Unsicherheiten behaftet, da es für die Ermittlung der Strahlendosis der risikorelevanten Zellen im Stratum germinativum aus der gemessenen Impulsrate keine relevante Kalibrierung der Messsonden gibt. Hochgerechnet auf eine ²²²Rn-Aktivitätskonzentration des Badewassers von 662 Bq/L liegt die Hautdosis bei einmaligem Bad bei 80 μSv entsprechend einer Äquivalentdosis von etwa 1,5 mSv. Im Vergleich hierzu beträgt die Hautdosis nach einem Luftbad im Gasteiner Thermalstollen bei 2-stündigem Aufenthalt bei einer mittleren von Hofmann auf der Basis von Messwerten von Pohl (1965) angenommenen ²²²Rn-Aktivitätskonzentration von 167 kBq/m³ 375 μGy (Hofmann, 1999), d.h. nach jeweils 1 Stunde Aufenthalt (Falkenbach, 2000), etwa 190 μGy. Bezogen auf die derzeitige mittlere ²²²Rn-Aktivitätskonzentration im Gasteiner Thermalstollen von 44 kBq/m³ ergibt sich die Hautdosis nach 1 Stunde Aufenthalt im Stollen zu 50 μGy entsprechend einer Äquivalentdosis von 1 mSv.

Die Hautdosis leistet trotz des vergleichsweise kleinen Organ/Gewebe-Wichtungsfaktors wegen des Betrages der Äquivalentdosis von bis zu 1,5 mSv pro einmaligem Bad bzw. 1-stündigem Aufenthalt im Thermalstollen einen relativ großen Beitrag zur effektiven Dosis. Auf die besondere Bedeutung der Hautdosis wird im Kap. 2 im Hinblick auf die therapeutischen Wirkungen des Radons hingewiesen.

Inhalationskur

Die Organdosis von Patienten nach kurmedizinischer Radonexposition im Gasteiner Heilstollen wurde aus Daten von Hofmann (1997) für einen 12-maligen jeweils 1-stündigen Aufenthalt in dem Thermalstollen (mittlerer, auf Messungen von Pohl (1965) beruhender Radongehalt: 167 kBq/m³) zu etwa 1865 μGy (tracheobronchialer Bereich der Lunge), 100 μGy (Nieren), 15-40 μGy (rotes Knochenmark, Nebenniere, Leber, Blut) und 7,5-10 μGy (Muskel, Gonaden, Knochen) berechnet. Die daraus resultierende effektive Dosis von 1 825 μGy, berechnet unter Berücksichtigung der gesamten Hautdosis nach 10 einstündigen Stollenaufenthalten, ergibt sich mit den Strahlungswichtungsfaktoren der ICRP für Alpha-Teilchen und den jeweiligen Organ/Gewebe-Wichtungsfaktoren der ICRP zu 5,4 mSv (vorliegende Studie); die Äquivalentdosis der Lunge beträgt 37 mSv. Auf die derzeitige, oben angegebene mittlere Radon-Aktivitätskonzentration im Heilstollen von 44 kBq/m³ bezogen beträgt die effektive Dosis eines Kuraufenthalts 1,4 mSv; die Äquivalentdosis der Lunge reduziert sich auf 9,7 mSv. Brandmaier (2001) hat auf der Grundlage einer statistischen Auswertung der Einfahrten von etwa 500 Patienten im Jahr 2000 eine mittlere Patientendosis (effektive Dosis) von 1,8 mSv pro Kur angegeben.

Jacobi (1979) berechnete die mittlere Inhalationsexposition für einen Aufenthalt von Patienten im Thermalstollen Bad Gastein-Böckstein von insgesamt 10 Stunden in einer Radon-Aktivitätskonzentration von 100 kBq/m³ zu 1,2 WLM. Auf die derzeitige niedrigere Radonaktivitätskonzentration im Stollen von 44 kBq/m³ umgerechnet ergibt sich die Inhalationsexposition zu etwa 0,5 WLM.

Eine beträchtliche Reduzierung der Strahlenexposition vor allem der Lunge des Patienten und gleichermaßen des Personals bedeutet die Anwendung von Radon-Luftbädern und Radon-Thermal-Dunstbädern (Just et al., 2002). Die Organdosis als Folge einer 15-maligen Exposition des Patienten mit einer Dauer von jeweils 15 min bei einer Radon-Aktivitätskonzentration von 1480 kBq/m³ liegt nach Hofmann (1992) für den tracheobronchialen Bereich der Lunge auf Grund der vernachlässigbaren Inhalation von Radonzerfallsprodukten unter 0,1 μGy und beträgt 0,1 - 0,3 μGy für die Organe Knochen, rotes Knochenmark, Nebenniere und für Blut, etwa 0,5 μGy für Niere, Gonaden, Muskel, Fettgewebe sowie 1800 μGy für die Haut. Die daraus resultierende effektive Dosis einer Therapie wurde mit den entsprechenden Wichtungsfaktoren der ICRP zu 0,37 mSv berechnet; die Äquivalentdosis der Lunge beträgt nur etwa 1 μSv, die der Haut 36 mSv.

Nach Messungen von Just et al. (2003) beträgt die ²²²Rn-Aktivitätskonzentration im Radon-Thermal-Dunstbad Bad Gastein etwa 1/10 des von Hofmann (1992) angenommenen Wertes, d.h. etwa 140 kBq/m³. Der Wert von 1480 kBq/m³ stammt offensichtlich von Messungen von Bogoljubow et al. (1990). Dies bedeutet, dass die effektive Dosis von Patienten bei einer Kur von 15 Expositionen mit einer Dauer von jeweils 15 Minuten in der ²²²Rn-Atmosphäre des Radon-Thermal-Dunstbades von Bad Gastein von 140kBq/m³ nur etwa 0,05 mSv beträgt, die Lungendosis 0,1μSv; die Äquivalentdosis der Haut dürfte etwa 4 mSv betragen.

3.1.2 Strahlenexposition des Personals

Belastbare Angaben über die Strahlendosis des Personals haben Haninger et al. (1998), von Philipsborn (2004), Brandmaier (2002) und Just (2004a) zur Verfügung gestellt.

Badekur

Auf der Grundlage folgender gemessener Grössen wurde von Haninger et al. (1998) die aus dem Aufenthalt in den Radon-Wannenräumen des Sibyllenbades resultierende jährliche effektive Dosis des Personals berechnet:

· Mittlere ²²²Rn-Aktivitätskonzentration der Raumluft: 800 ± 380 Bq/m³;

· Gleichgewichtsfaktor: 0,05 ± 0,04;

· unangelagerter Anteil der Radonzerfallsprodukte in den Wannenräumen: 0,33 ± 0,21;

· jährliche Aufenthaltsdauer des Personals in den Wannenräumen: 2000 h.

Für die als maximal angenommene Aufenthaltsdauer des Personals in den Wannenräumen von 2 000 Stunden pro Jahr ergab sich die jährliche effektive Dosis zu 2,5 mSv.

In späteren Messungen (Just et al., 2001) konnte - ebenfalls für den Therapiebereich des Sibyllenbades (Wannenbäder) - gezeigt werden, dass die ²²²Rn-Aktivitätskonzentration in der Raumluft im Mittel bei nur etwa 50% des 1998 publizierten Wertes (Haninger et al., 1998) lagen, und zwar bei 450 Bq/m³. Der Gleichgewichtsfaktor lag bei den im Therapiebereich üblichen hohen Luftwechselraten bei F=0,1.

Nach kürzlich durchgeführten Erhebungen beträgt die tatsächliche Aufenthaltsdauer des Personals auch nur etwa 400 Stunden pro Jahr (v. Philipsborn, 2004), so dass der Wert der effektiven Dosis des Personals durch Aufenthalt in den Wannenräumen des Sibyllenbades bei 0,25 mSv pro Jahr liegen dürfte.

In einer neueren Untersuchung betrug die ²²²Rn-Aktivitätskonzentration der Raumluft im Sibyllenbad bei den jetzt oft angewandten Radon-Kohlesäuerling-Mischbädern im Mittel nur 260 Bq/m³, die gleichgewichtsäquivalente ²²²Rn-Aktivitätskonzentration nur 12 bis 14 Bq/m³ (von Philipsborn, 2004). Ausserdem findet wegen fehlender Turbulenz beim Einlaufen des radonhaltigen Wassers eine geringere Radonabgabe in die Raumluft statt. Dadurch dürfte sich der Wert der effektiven Dosis in den Wannenräumen des Sibyllenbades auf unter 0,2 mSv pro Jahr reduzieren.

Allerdings kann nicht ausgeschlossen werden, dass in Wannenabteilungen anderer Radonbäder durch schlechtere Lüftung Radon-Aktivitätskonzentrationen von bis zu 10 kBq/m³ auftreten (Just, 2004b), so dass ein Wert der jährlichen effektiven Dosis von 0,5 mSv nicht als typischer Wert für die Strahlenexposition des Personals in Wannenbädern angenommen werden darf.

Inhalationskur im Radon-Thermalstollen

Brandmaier (2002) hat die für das Personal aus dem Aufenthalt in dem Radon-Thermalstollen von Gastein-Böckstein resultierende jährliche effektive Dosis auf der Grundlage einer mittleren Radon-Aktivitätskonzentration von 44 kBq/m³ für 12 Lokführer zu jeweils 15 mSv (mittlere jährliche Aufenthaltsdauer im Stollen: 100 h) und für das ärztliche Personal (10 Ärzte, mittlere Aufenthaltsdauer im Stollen: 45 h) zu 8 mSv berechnet.

Bei der Abschätzung der Strahlenexposition des Personals ist allerdings zu berücksichtigen, dass mikro- und makroklimatisch bedingte Unterschiede zu deutlichen, kurzfristig auftretenden Schwankungen der Aktivitätskonzentration von Radon und seinen Zerfallsprodukten in der Stollenluft führen können. Nach Angaben von Brandmaier und Köstinger (2004) betrug auf Grund von Einzelmessungen an 252 Betriebstagen im Jahr 1997 die mittlere Aktivitätskonzentration der Radonzerfallsprodukte im Gasteiner Heilstollen 25 ± 21 kBq/m³, entsprechend einer ²²²Rn-Aktivitätskonzentration von 48 ± 40 kBq/m³ bei einem Gleichgewichtsfaktor von 0,53.

Inhalationskur in Radon-Gasbädern des Kurbades Schlema

Die im Kurbad Schlema übliche Anwendung von Radon-führenden Gasbädern kann durchaus mit den Bedingungen in den bis heute in Bad Gastein angebotenen Radon-Thermal-Dunstbädern verglichen werden. Der Körper des Patienten wird dabei kontinuierlich vom Quellgas/Therapiegas umspült. Hierbei sind 2 im Wechsel tätige Mitarbeiter in der Lage, mit den in einem abgeschlossenen Raum installierten beiden Therapiewannen täglich insgesamt 20 Anwendungen von jeweils 30-35 Minuten Dauer zu verabreichen. Die effektive Aufenthaltszeit des Personals im Therapiebereich beträgt bedingt durch automatisierte Abläufe pro Anwendung lediglich 5 Minuten.

Nach Just (2004a) kann für die Ermittlung der sich für das Personal ergebenden effektiven Dosis von folgenden Mittelwerten für die Aufenthaltsdauer im Gas-Therapie-Wannenraum, für die dort vorliegende ²²²Rn-Aktivitätskonzentration und für den Gleichgewichtsfaktor zwischen ²²²Rn und seinen Zerfallsprodukten ausgegangen werden:

Aufenthaltszeit: 250 Stunden pro Jahr

²²²Rn-Aktivitätskonzentration: 500 Bq/m³

Gleichgewichtsfaktor: F=0,12 .

Mit dem Dosiskonversionsfaktor der ICRP ("epidemiological approach", ICRP 1993) ergibt sich die effektive Dosis des Personals pro Jahr zu etwa 1,5mSv.

3.2 Bewertung der Strahlenexposition: Strahlendosis und -risiko

3.2.1 Patienten

Vergleich der effektiven Dosis mit der natürlichen Strahlenexposition

Die effektive Dosis des Patienten während einer radon-balneotherapeutischen Massnahme hängt wesentlich von der Applikationsform des ²²²Rn und seiner Zerfallsprodukte ab. Sie liegt zwischen 0,2 bzw. 0,5 mSv (Badekur) und etwa 2 mSv (Inhalationskur) (siehe Tab. 3.1). Diese aus der Radontherapie höchstens einmal im Jahr resultierenden effektiven Dosen von Patienten unterschreiten die mittlere jährliche effektive Dosis aus natürlichen Quellen von etwa 2,4 mSv (UNSCEAR, 2000; Kaul, 2003) deutlich bzw. sie liegen im Bereich der Variationsbreite der jährlichen natürlichen Strahlendosis. Diese umfasst einen Bereich von etwa 1 bis 10 mSv pro Jahr (UNSCEAR, 2000) und kann vereinzelt, regional geologisch bedingt, diesen auch weit überschreiten.

Die Summe aus der natürlichen und der durch die Radonbehandlung bedingten Strahlenexposition liegt demnach bei therapeutischen Radonanwendungen im Schwankungsbereich der natürlichen Strahlenexposition. Aus evolutionsbiologischer Sicht ist zu erwarten, dass in diesem für die natürlichen Lebensbedingungen typischen Bereich äußerst kleiner Strahlendosen Anpassungsmechanismen wirksam sind, die zu einem biologischen Gleichgewicht geführt haben (Feinendegen 1999). Die Ergebnisse der bisher durchgeführten epidemiologischen Untersuchungen vertragen sich im Schwankungsbereich der natürlichen Strahlenexposition sowohl mit der biologisch begründeten Annahme, dass in diesem Bereich keine strahlenbedingte Erhöhung des Lungenkrebsrisikos besteht, als auch mit der aus den Erfahrungen bei höheren Dosen abgeleiteten Annahme, dass ein sehr kleines, der geringen Dosis entsprechendes Risiko vorhanden ist (Lubin 1997). Die methodischen Anforderungen an noch genauere epidemiologische Studien, insbesondere an die Größe der zu untersuchenden Kollektive und die Berücksichtigung der biologischen Variabilität, liegen grundsätzlich außerhalb der bestehenden Möglichkeiten. Entscheidend für die Bewertung bleibt daher die Feststellung, dass auch bei Mitberücksichtigung der therapeutisch bedingten, sehr geringen Radonexposition der Schwankungsbereich der natürlichen Strahlenexposition nicht überschritten wird.

Berechnung des hypothetischen strahlenbedingten Risikos der Lunge

Die Äquivalentdosis der Lunge errechnet sich - ebenfalls abhängig von der Applikationsform des Radons - zu 1 μSv (Inhalationskur in Radonluftbädern) bzw. zu etwa 10 mSv (Inhalationskur im Bad Gasteiner Thermalstollen). Unter Vorsorgegesichtspunkten, d.h. ohne Berücksichtigung möglicher Anpassungsmechanismen, kann man nach dem theoretischen Modell einer linearen Dosis-Wirkungs-Beziehung ohne Schwelle, dem „linear no-threshold model“ oder kurz „LNT-Modell“ (NCRP 2001), eine rechnerische Extrapolation der bei höheren Dosen aus epidemiologischen Untersuchungen bekannten Risikowerte in den hier vorliegenden Bereich sehr niedriger Dosen und Dosisleistungen vornehmen. Das Ergebnis solcher rechnerischer Extrapolationen wird als „hypothetisches strahlenbedingtes Risiko“ bezeichnet.

Mit dem Risikokoeffizienten der ICRP (1991) für Lungenkrebsmortalität von 85 x 10^-4 Sv^-1 aus den Ergebnissen der Life Span Study an der durch Atombomben-explosionen exponierten Bevölkerung von Hiroshima und Nagasaki ergibt sich das maximal (Inhalationskur im Bad Gasteiner Thermalsstollen) errechenbare Lungenkrebsmortalitätsrisiko zu 10 x 10^-3 Sv x 85 x 10^-4 Sv^-1, d.h. zu 0,00009 oder etwa 0,01%. Dieses Risiko ist vernachlässigbar klein im Vergleich zu dem im Jahr 1995 erhobenen spontanen Risiko von 1,6 % (Frauen) und 6,8 % (Männer) für Lungenkrebssterblichkeit in Deutschland (Statistisches Bundesamt, 1995). Bezogen auf die über beide Geschlechter gemittelte Lungenkrebshäufigkeit in unserer Bevölkerung von wenigstens 4 %, die den Anteil durch das Rauchen einschließt, beträgt das rechnerisch ermittelte Lungenkrebsmortalitätsrisiko einer Radon-Balneotherapie durch Inhalation von radonhaltiger Luft in einem Thermalstollen am Beispiel des Gastein-Böcksteiner Thermalstollens unter den dortigen Expositionsbedingungen also maximal ein Vierhundertstel dieses Wertes. Jacobi (1979) kommt zu ähnlichen Ergebnissen, wenn man die von ihm angenommenen Expositionsbedingungen auf die heutigen Verhältnisse im Gasteiner Thermalstollen und auf die entsprechenden Expositionszeiten bei der Inhalationstherapie überträgt (zusätzliches Lungenkrebsrisiko einer Kur ≤0,01 %).

Schlussfolgerung

Nach den beiden hier angewandten Bewertungskriterien - Vergleich der Strahlenexposition bei der Radonanwendung mit dem Schwankungsbereich der natürlichen Strahlenexposition und Vergleich des hypothetischen, nach dem LNT-Modell berechneten, sehr niedrigen strahlenbedingten Krebsrisikos mit dem spontanen Krebsrisiko - kann die Strahlenexposition bei der Radonbehandlung als nicht gesundheitsgefährdend eingestuft werden. Ihrem Nutzen für den Patienten steht kein nennenswertes Strahlenrisiko gegenüber.

3.2.2 Personal

Die jährliche effektive Dosis des Personals liegt, abhängig von dem Therapieverfahren - Badekur, Inhalationskur im Thermalstollen -, zwischen 0,5 und maximal 15 mSv (siehe Tab. 3.2). Dies bedeutet, dass die Grenzwerte für beruflich Strahlenexponierte mit 20 mSv pro Jahr gemäss Strahlenschutzverordnung und/oder 100 mSv in 5 Jahren (ICRP, 1991) zum Teil deutlich unterschritten werden.

Bei der Berechnung der effektiven Dosis des Badepersonals wurde eine Aufenthaltsdauer in den Wannenräumen von 2000 Stunden pro Jahr angesetzt (Haninger et al., 1998), die tatsächliche Aufenthaltsdauer liegt in der Grössenordnung von höchstens einigen 100 Stunden jährlich (von Philipsborn, 2004). D.h., die realistische jährliche Exposition des Personals dürfte in der Grössenordnung von 0,5 mSv effektive Dosis liegen. Dennoch ist bei schlecht belüfteten Wannenabteilungen nicht auszuschließen, dass der Wert von 2,5 mSv effektive Dosis des Personals erreicht wird.

Auch die jährlichen effektiven Dosen des Personals bei Inhalationskuren im Thermalstollen von Bad Gastein-Böckstein liegen mit 8 bis 15 mSv zwar unter den Grenzwerten für beruflich Exponierte, sie könnten jedoch im Sinne des Prinzips der Optimierung des Strahlenschutzes durch organisatorische Maßnahmen durchaus reduziert werden.

Deutlich niedriger, vor allem hinsichtlich der Lungenbelastung, dürfte die Strahlenexposition des Personals bei Radon-Luftbädern sein, wenn der Expositionspfad Inhalation durch hinreichenden Luftwechsel in den Therapieräumen auch für das Personal praktisch nicht zum Tragen kommt. Darauf deutet schon der niedrige Wert der Äquivalentdosis der Lunge des Patienten von 1 μSv bei fast 4-stündiger Exposition in einer ²²²Rn-Atmosphäre von etwa 1 500 kBq/m³ während der gesamten Kur hin.

3.3 Zusammenfassung

Die effektive Dosis des Patienten während einer radon-balneotherapeutsichen Massnahme hängt wesentlich von der Applikationsform des ²²²Rn und seinen Zerfallsprodukten ab. Sie liegt zwischen 0,2 bzw. 0,5 (Badekur) und etwa 1,5 mSv (Inhalationskur). Vergleicht man diese aus der Radontherapie höchstens einmal im Jahr resultierenden effektiven Dosen von Patienten mit der mittleren jährlichen effektiven Dosis aus natürlichen Quellen von etwa 2,4 mSv (UNSCEAR, 2000; Kaul, 2003), dann unterschreiten die berechneten Werte diesen Referenzwert deutlich, bzw. sie liegen im Bereich der Variationsbreite der jährlichen natürlichen Strahlendosis, die bis zu einem Wert von etwa 1 bis 10 mSv reicht und vereinzelt, regional geologisch bedingt, deutlich darüber liegen kann.

Die Äqivalentdosis der Lunge errechnet sich - ebenfalls abhängig von der Applikationsform des Radons - zu 0,1 μSv (Inhalationskur in Radon-Gasbädern) bis zu etwa 10 mSv (Inhalationskur im Bad Gasteiner Thermalstollen). Mit dem Risikokoeffizienten der ICRP (1991) für Lungenkrebsmortalität ergibt sich das hypothetische, rechnerisch ermittelte Lungenkrebsmortalitätsrisiko zu maximal 0,01%. Es ist damit deutlich (Faktor 400) kleiner als das mittlere spontane Lungenkrebsrisiko in unserer Bevölkerung von derzeit 4%.

Die jährliche effektive Dosis des Personals liegt - ebenfalls abhängig vom Therapieverfahren - zwischen 0,5 und maximal 15 mSv. Dies bedeutet, dass die Grenzwerte für beruflich Strahlenexponierte mit 20 mSv pro Jahr gemäss Strahlenschutzverordnung und/oder 100 mSv in 5 Jahren (ICRP, 1991) zum Teil deutlich unterschritten werden. Wesentlich niedriger, vor allem bedingt durch die geringere Lungendosis, ist die Exposition des Personals von Radon-Gasbädern entsprechend einer effektiven Dosis von etwa 1,5 mSv im Vergleich zu maximal 15 mSv beim Personal des Bad Gasteiner Thermalstollens (Lokführer): Hier beträgt die ²²²Rn-Aktivitätskonzentration der Raumluft im Mittel 500 Bq/m³, verglichen mit 44 kBq/m³ im Radon-Thermalstollen.

4. Das Risiko der medikamentösen Therapie

(H. Jöckel)

Das Risiko der antirheumatischen Behandlung mit Medikamenten ist größer als gemeinhin bekannt. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) reichen von nicht schwerwiegend über schwerwiegend bis hin zu lebensbedrohlich und tödlich (Critical terms der WHO). Das gilt nicht nur für die klassischen Basistherapeutika (Goldpräparate, Antimalariamittel, Penicillamin und Sulfasalazin), die Cortisonpräparate (Steroide), die Immunsuppressiva/Zytostatika (Azathioprin, Ciclosporin, Cyclophosphamid, Leflunomid, Methotrexat) und neuerdings die „Biologics“ (sehr teure, gentechnisch gewonnene Eiweißsubstanzen, die zum Beispiel gezielt hemmend auf die entzündungsfördernde Wirkung von Tumornekrose-Faktor-Alpha oder Interleukin-I wirken), sondern trifft in erster Linie auf die nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) zu wegen der Häufigkeit der Verordnung dieser Medikamente und der Langzeiteinnahme, die in der Regel mehrere Monate, oft auch Jahre beträgt. Im Jahr 1998 wurden in Deutschland über 800 Millionen Tagesdosen dieser nicht-steroidalen Antirheumatika vom pharmazeutischen Groß- und Einzelhandel (Apotheken) abgegeben (Bolten et al. 1999). Im Schnitt wird bei etwa jedem vierten Hausarztkontakt ein solches Medikament verordnet. Damit sind die NSAR die meistverordnete Substanzgruppe, und etwa 5% der Gesamtbevölkerung nehmen regelmäßig ein nicht-steroidales Antirheumatikum ein. Das Folgende bezieht sich daher auf das Risiko der Behandlung mit NSAR und klammert die unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei den übrigen Antirheumatika aus.

4. 1 Die Hemmung der Cyclooxygenase (COX) durch NSAR

Die Prostaglandine (PG), aus der Arachidonsäure gebildete Gewebshormone, spielen als Mediatoren der Entzündungsreaktion und der Schmerzempfindung eine wesentliche Rolle. Die Hemmung ihrer Biosynthese wirkt daher antiinflammatorisch und analgetisch. Das Schlüsselenzym der Biosynthese der PG ist die Cyclooxygenase (COX). Man kennt bislang zwei Isoenzyme: die konstitutive COX-1 und die induzierbare COX-2 (Stichtenoth 2004).

Die Bedeutung der Prostaglandine beschränkt sich aber nicht auf das Entzündungsgeschehen. Neben zahlreichen anderen Wirkungen üben die PG eine Schutzfunktion für die Magenschleimhaut aus, unter anderem über eine Drosselung der Magensäuresekretion. Eine Hemmung der Biosynthese der PG, zum Beispiel durch ein Medikament, stellt eine unmittelbare Gefahr für die Integrität der Magenschleimhaut dar. Nun gehören die nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) zu den Medikamenten, die über eine Hemmung der Cyclooxygenase die Prostaglandinsynthese negativ beeinflussen, und zwar hemmen die meisten im Handel befindlichen „klassischen“ NSAR die für die Magenschutzfunktion besonders wichtige COX-1. Die neuerdings durch „modernes“ NSAR mögliche selektive Hemmung von COX-2 birgt deutlich geringere Gefahren für die Magenschleimhaut, verteuert die antirheumatische Therapie aber ganz erheblich. Nicht unerwähnt bleiben darf auch, dass die „klassischen“ NSAR zusätzlich die Thrombozytenfunktion hemmen und damit das Blutungsrisiko unter der Therapie vergrößern (Wigand 2004).

4. 2 Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) der NSAR

Der erwünschten schmerzstillenden und entzündungshemmenden Wirkung der nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) steht die relativ große Gefahr von unerwünschten Wirkungen gegenüber. Ganz überwiegend spielen sich diese unerwünschten Wirkungen am Magen und Darm ab. Wie oben dargelegt, muss die hemmende Wirkung der NSAR auf die Cyclooxygenase und damit auf die Prostaglandinsynthese dafür verantwortlich gemacht werden. Die unerwünschten Wirkungen reichen von oberflächlichen Schleimhautläsionen über blutende Ulcera (Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwüre) bis hin zur Perforation (Magendurchbruch). Gastroskopische Untersuchungen haben gezeigt, dass über 70% der mit NSAR behandelten Patienten Magenschleimhautveränderungen aufwiesen. Bei etwa 20% der Patienten kommt es zur Bildung eines Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwürs, bei 2% zu einer Blutung oder Perforation, und jeder Zehnte mit einer solchen Komplikation stirbt daran. Für Deutschland wurde die Zahl der zu erwartenden Todesfälle durch NSAR mit 1.100 bis 2.200 pro Jahr hochgerechnet (Bolten et al. 1999). Für Diagnostik und Vorsorge kommt erschwerend hinzu, dass über 80% der Patienten, die unter einer Therapie mit NSAR eine schwerwiegende Komplikation entwickeln, zuvor keinerlei Warnsymptome hatten. Die Gefahr einer tödlichen Komplikation wächst mit zunehmendem Alter. Risikofaktoren für die Ulcera-Bildung durch NSAR sind neben dem höheren Lebensalter Vorerkrankungen des Magens, Höhe der NSAR-Dosis, Kombination mehrerer NSAR, Comedikation mit Cortisonpräparaten und Antikoagulantien. Als potentielle Risikofaktoren sind Rauchen, Alkoholkonsum und Besiedelung mit Helicobacter pylori anzusehen.

5. Kosten der Behandlung unerwünschter Nebenwirkungen der medikamentösen Therapie

(H. Jöckel)

Mit Blick auf die Gefahren der medikamentösen Behandlung mit NSAR für den Patienten und mit Blick auf die Kosten, die den Krankenkassen durch die Behandlung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen der NSAR entstehen, ist es dringend geboten, nach Wegen zu suchen, die den Verbrauch von NSAR einzuschränken vermögen, wenn nicht sogar zumindest zeitweise unnötig machen.

Die Einschränkung des Verbrauchs von NSAR müsste letztlich auch zu einer Reduzierung der stationären Einweisungen wegen bedrohlicher Komplikationen an Magen und Darm führen. Im Jahr 1998 gab es immerhin 10.700 solcher Einweisungen mit 157.000 Krankenhaustagen und Kosten von DM 125 Millionen. Die Gesamtkosten für die stationäre und ambulante Behandlung von NSAR-Komplikationen belief sich auf rund eine Viertelmilliarde DM (Bolten et al. 1999).

Darüber hinaus haben verschiedene Studien in den vergangenen Jahren die badeärztliche Erfahrung bestätigt, dass die Anwendung von Radon ein Weg ist, bei der Behandlung der Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises NSAR einzusparen. Dabei ist bemerkenswert, dass nicht nur unter der unmittelbaren Wirkung des Radons eine Reduktion des Verbrauchs von NSAR erreicht werden kann, sondern dass auch nach Ende der Radonkur eine monatelange Einsparung von NSAR möglich ist. So konnte in einer Follow-up-Studie der Bad Kreuznacher Aschoff-Klinik bei Bechterew-Patienten über einen Zeitraum von 12 Monaten eine Einsparung des NSAR Diclofenac um ein Drittel beschrieben werden (Bolten et al. 1999) . Das Studienergebnis deckt sich mit den Erfahrungen der Ärzte in den anderen deutschen, österreichischen und tschechischen Radonbädern.

6. Vergleichende Risikobewertung

(A. Kaul, H. Jöckel)

Die Radon-Balneotherapie als Badekur bzw. durch Inhalation in einem Thermalstollen ist unter dem Gesichtspunkt des Strahlenrisikos wie folgt zu bewerten:

· Die effektive Dosis jeder Kur - der Badekur und der Inhalationstherapie im Thermalstollen - liegt deutlich unter dem Wert der mittleren jährlichen natürlichen Strahlenexposition von 2,4 mSv (Variationsbereich 1-10 mSv), und zwar bei weniger als 10 % (Radon-Badekur) und höchstens 50 % (Radon-Thermalstollentherapie).

· Das hypothetische, d.h. konservativ rechnerisch abgeschätzte Lungenkrebsmortalitätsrisiko der Radon-Thermalstollentherapie in Bad Gastein-Böckstein liegt rund 2 Grössenordnungen unter dem spontanen Lungenkrebsrisiko, wenn man - wie im Strahlenschutz üblich - von der Annahme der Gültigkeit einer linearen Dosis-Wirkungsbeziehung ohne Schwellenwert der Dosis auch im Bereich niedriger Dosen und kleiner Dosisleistungen ausgeht und damit Anpassungsmechanismen außer Acht lässt.

· Dennoch ist unter dem Postulat des Strahlenschutzes, nämlich der Rechtfertigung einer Strahlenanwendung, das - wenngleich hypothetische - Risiko der Strahlenexposition immer im Vergleich zum therapeutischen Nutzen einer Radon-Balneotherapie individuell zu betrachten (siehe auch Schwarz et al., 1995).

· Obwohl bei allen radon-balneotherapeutischen Kuren die Strahlenexposition deutlich unter dem Wert der mittleren jährlichen natürlichen Strahlendosis von 2,4 mSv liegt, sollte wegen der höheren Strahlenempfindlichkeit von Kindern und Jugendlichen bei diesen Patienten die Radon-Therapie nur dann angewendet werden, wenn das mögliche gesundheitliche Risiko einer medikamentösen Therapie größer ist als das hypothetische, rechnerisch ermittelte strahlenbedingte Risiko.

Die Nutzen-Risiko-Abwägung darf sich jedoch nicht isoliert auf das strahlenbedingte Risiko der Radon-Balneotherapie beschränken, sondern sie muss auch immer die Risiken anderer Therapieverfahren - wie der medikamentösen - in den Entscheidungsprozess einbeziehen (siehe auch Stellungnahme des Bundesamtes für Strahlenschutz BfS zur Radon-Balneotherapie, 2000). Das medikamentöse Risiko, vor allem durch Gebrauch von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) bei der Therapie von Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises, ist wie folgt zu bewerten:

· Ganz überwiegend spielen sich die unerwünschten Wirkungen dieser NSAR an Magen und Darm ab. Sie reichen von von oberflächlichen Schleimhautläsionen über blutende Ulcera (Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwüre) bis hin zur Perforation (Magendurchbruch). Gastroskopische Untersuchungen haben gezeigt, dass über 70% der mit NSAR behandelten Patienten Magenschleimhautveränderungen aufwiesen. Bei etwa 20% der Patienten kommt es zur Bildung eines Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwürs, bei 2% zu einer Blutung oder Perforation, und jeder Zehnte mit einer solchen Komplikation stirbt daran. Für Deutschland wurde die Zahl der zu erwartenden Todesfälle durch NSAR mit 1.100 bis 2.200 pro Jahr hochgerechnet.

· Für Diagnostik und Vorsorge kommt erschwerend hinzu, dass über 80% der Patienten, die unter einer Therapie mit NSAR eine schwerwiegende Komplikation entwickeln, zuvor keinerlei Warnsymptome hatten. Die Gefahr einer tödlichen Komplikation wächst mit zunehmendem Alter. Risikofaktoren für die Ulcera-Bildung durch NSAR sind neben dem höheren Lebensalter Vorerkrankungen des Magens, Höhe der NSAR-Dosis, Kombination mehrerer NSAR, Comedikation mit Cortisonpräparaten und Antikoagulantien. Als potentielle Risikofaktoren sind Rauchen, Alkoholkonsum und Besiedelung mit Helicobacter pylori anzusehen.

· Im Vergleich zu den unerwünschten Wirkungen der NSAR sind die theoretisch möglichen Nebenwirkungen des Radons als sehr gering anzusehen. Es ist in der wissenschaftlichen Literatur kein Fall bekannt, bei dem es durch eine balneologische Radonanwendung zu einer fassbaren Schädigung der Patienten gekommen wäre.

7. Anhänge

Anhang A: Radiologische Größen und Einheiten

(H. von Philipsborn, A. Kaul)

Radiometrische Größen und Einheiten

(siehe auch: von Philipsborn et al. 2003, und Rühle 2004)

Becquerel, Bq, ist die gesetzliche Einheit der physikalischen Größe "Aktivität". Diese ist ein Maß für die Stärke einer radioaktiven Quelle. 1 Bq ist eine sehr kleine Einheit, nämlich 1 Zerfall (eines instabilen Atomkerns) pro Sekunde im zeitlichen Mittel, im Système International (SI) mit der Einheit [s^-1]. Curie ist die alte Einheit der Aktivität, mit 1 Ci = 37 10⁹ Bq. Die Angabe der Aktivität einer radioaktiven Substanz muss durch Angabe des betreffenden Radionuklids präzisiert werden.

Biologische Wirkungen von Radon in der Lunge werden weniger vom Edelgas ²²²Rn (Halbwertszeit HWZ = 92 h) verursacht als von den kurzlebigen, radioaktiven Zerfallsprodukten. Es sind dies ²¹⁸Po (HWZ = 3 min), ²¹⁴Pb (HWZ = 27 min), ²¹⁴Bi (HWZ = 20 min) und ²¹⁴Po (HWZ << 1 s). Diese Schwermetalle sind in der Luft mit Radon immer mitpräsent und teils frei, teils an Aerosolpartikel angelagert. Im radioaktiven Gleichgewicht haben ²²²Rn und die kurzlebigen Zerfallsprodukte gleiche Aktivitätskonzentrationen. Wegen der Abscheidung der Zerfallsprodukte an Oberflächen im Raum und der Zufuhr und Abfuhr von Luft sind die Aktivitätskonzentrationen allerdings kleiner als sie im radioaktiven Gleichgewicht wären. In diesem Fall verwendet man den Begriff der "gleichgewichtsäquivalenten Radonkonzentration". Sie ist definiert als diejenige Radonkonzentration, die im radioaktiven Gleichgewicht mit ihren kurzlebigen Zerfallsprodukten die gleiche Konzentration der potentiellen Alpha-Zerfallsenergie besitzt wie die tatsächlich vorhandene Mischung aus Zerfallsprodukten. Der "Gleichgewichtsfaktor" F ist der Quotient aus der gleichgewichtsäquivalenten und der tatsächlich vorhandenen Radonkonzentration. Abhängig von der Luftwechselrate variiert der Gleichgewichtsfaktor zwischen 0,1 und 0,9; im Mittel beträgt er 0,4.

Das Wort "Exposition" hat im Strahlenschutz je nach dem Zusammenhang eine unterschiedliche Bedeutung. Im allgemeinen bezeichnet es den Vorgang der Strahleneinwirkung (exponiert = der Strahlung ausgesetzt), es wird aber auch als physikalische Größe in der Bedeutung "Aktivitätskonzentration mal Expositionsdauer" verwendet, gemessen in Bq h/m³.

Eine alte Einheit für die Exposition, die in älteren, noch relevanten Publikationen verwendet wird, ist das Working Level Month = WLM. 1 WLM entspricht einer gleichgewichtsäquivalenten Aktivitätskonzentration von 3 700 Bq/m³ von ²²²Rn, multipliziert mit 170 h (der Arbeitszeit in 1 Monat). 1 WLM entspricht 4,7 mSv (4 mSv für die Bevölkerung, 5 mSv für Beschäftigte).

Dosimetrische Grössen und Einheiten

(siehe auch: von Philipsborn et al. 2003, und Rühle 2004)

Die rechnerische Ermittlung des strahlenbedingten Risikos basiert auf drei Dosisgrößen: Energiedosis, Äquivalentdosis, effektive Dosis. Aus der beim Zerfall von ²²²Rn und seinen Zerfallsprodukten an Organe und Gewebe abgegebenen Energiedosis wird unter Berücksichtigung der unterschiedlichen - und zwar deutlich höheren - biologischen Wirksamkeit der Alphastrahlung gegenüber Elektronen (Betastrahlung) bzw. Photonen (Gammastrahlung) die sogenannte Äquivalentdosis berechnet. Aus dieser Größe wird die sogenannte effektive Dosis als risikorelevante Größe abgeleitet.

Energiedosis

Maß für physikalische Wirkungen ionisierender Strahlung in einem Medium, damit auch in Organen und Geweben, ist die im Medium absorbierte Energie. Der Quotient aus der Strahlungsenergie, die in einem Volumenelement eines beliebigen Mediums absorbiert wird, und der Masse dieses Volumenelements ist die Energiedosis. Die SI-Einheit der Energiedosis ist das Gray (Gy).

Äquivalentdosis

Die Äquivalentdosis in einem Gewebe oder Organ (gemäss Strahlenschutzverordnung: „Organdosis“) ist keine direkt messbare Größe, sie wird aber aus der messbaren Größe Energiedosis durch Multiplikation mit dem Strahlungswichtungsfaktor berechnet. Dieser dient der Berücksichtigung von biologischen Wirksamkeitsunterschieden zwischen den einzelnen Strahlenarten. Damit können Expositionen durch unterschiedliche Arten ionisierender Strahlung im Hinblick auf den Strahlenschutz miteinander vergleichbar gemacht werden. Der Strahlungswichtungsfaktor für Elektronen und Photonen ist 1, für Alphateilchen 20. Die Einheit der Äquivalentdosis ist das Sievert (Sv).

Effektive Dosis

Zur Ermittlung des mit einer Strahlenexposition verbundenen strahlenbedingten Risikos verwendet man im Strahlenschutz eine gewichtete Äquivalentdosis, die sog. effektive Dosis. Sie resultiert aus der Summe der mit einzelnen Wichtungsfaktoren, sog. Organ- oder Gewebewichtungsfaktoren, multiplizierten Äquivalentdosen einzelner Körperorgane oder -gewebe, wie Keimdrüsen, rotes Knochenmark, Lunge u.a., und berücksichtigt damit die unterschiedliche Strahlungsempfindlichkeit der einzelnen Organe und Gewebe. Die Größe effektive Dosis als gewichtete Summe der stochastischen Strahlenrisiken einzelner Organe und Gewebe ermöglicht damit eine einheitliche Bewertung des strahlenbedingten Risikos bei gleichförmiger und ungleichförmiger äusserer und innerer Strahlenexposition des Gesamtkörpers. Die Einheit der effektiven Dosis ist wie die der Äquivalentdosis das Sievert.

Anhang B: Begriffe der Immunologie und der Strahlenbiologie

(D. Harder)

(wird nachgereicht)

8. Literaturverzeichnis

(alle Autoren)

Literatur zur Einleitung (H. Jöckel)

Bad Kreuznacher Protokoll von 1957. Hrsg. Rheuma-Heilbad AG Bad Kreuznach (1987)

Zweites Bad Kreuznacher Protokoll 1992. FW Dörtelmann im Auftrag der Rheuma-Heilbad AG Bad Kreuznach (1992)

3. Biophysikalische Arbeitstagung in Schlema (2001). Hrsg. RADIZ - Radon- Dokumentations- und Informationszentrum Schlema e.V.

Literatur zum Kapitel 1 (P. Deetjen, A. Falkenbach)

Begriffsbestimmungen für Kurorte, Erholungsorte und Heilbrunnen. Hrsg. Deutscher Bäderverband, 10. Aufl., Bonn 1991

Falkenbach A.(2000) Radon therapy - state of the art - . Update von Combined radon and heat exposure for treatment of rheumatic diseases. In: Kosaka M, Sugahara T, Schmidt KL, Simon E (eds.): Thermotherapy for neoplasia, inflammation, and pain. Springer, Tokyo 2000, pp. 495-503

Falkenbach A, Kovacs J, Franke A, Jörgens K, Ammer K (2004). Radon therapy for the treatment of rheumatic diseases - review and metaanalysis of controlled clinical trials. Rheumatol Int. (in press)

Franke A, Reiner L, Pratzel HG, Franke Th, Resch KL(2000). Long-term efficacy of radon spa therapy in rheumatoid arthritis - a randomised, sham-controlled study and follow-up. Rheumatology (Oxford); 39:894-902

Grunewald W.A. (2000). Radon-Therapie und Sybillenbad 1989 - 1995. Medizinische Informationen. Hrsg. Zweckverband Sybillenbad; Regensburg - Neualbenreuth 2000

Jöckel H (1989) in Kompendium der Balneologie und Kurortmedizin, Hrsg. KL Schmidt, Steinkopff Verlag Darmstadt: 213 – 218

Lind-Albrecht G (1994). Einfluss der Radonstollentherapie auf Schmerzen und Verlauf bei Spondylitis ankylosans. Dissertation, Johannes Gutenberg-University, Mainz 1994

Lind-Albrecht G, Droste U (1996): Zusatzeffekt der Radonstollentherapie im Rahmen der stationären Rehabilitation bei Spondylitis ankylosans (M. Bechterew), Karl-Aschoff-Klinik Bad Kreuznach

Lind-Albrecht G (1999). Radoninhalation bei Morbus Bechterew. In: Deetjen P, Falkenbach A (Hrsg): Radon und Gesundheit, Radon and Health. Frankfurt: Peter Lang, 1999: 131-137

Pratzel HG, Legler B, Aurand K, Baumann K, Franke T (1993). Wirksamkeitsnachweis von Radonbädern im Rahmen einer kurortmedizinischen Behandlung des zervikalen Schmerzsyndroms. Phys Rehab Kur Med; 3:76-82

Pratzel HG, Legler B, Heisig S, Klein G (1999). Schmerzstillender Langzeiteffekt durch Radonbäder bei nicht entzündlichen rheumatischen Erkrankungen. In: Deetjen P, Falkenbach A (Hrsg): Radon und Gesundheit, Radon and Health. Frankfurt: Peter Lang, 1999: 163-182

van Tubergen A, Wolter N, Falkenbach A, Goei Thè H, van der Heijde D, Hidding A, Landewé R, van der Linden S (2000). Efficacy of spy therapy in patients with ankylosing spondylitis. Z. Rheumatol.; 59, Suppl. 3: III/16

Literatur zum Kapitel 2 (D. Harder)

(wird nachgereicht)

Literatur zum Kapitel 3 (A. Kaul)

W.M. Bogoljubow, O.B. Davydowa, S.V. Andrejew (1990): Radon-Luftbäder in der UdSSR: Forschung und Einsatz. Z. Phys. Med. Baln. Med. Klim. (Sonderheft 2) 19, 90-98

P. Brandmaier (2001): Strahlenschutz im Gasteiner Stollen - Radiation Protection in the Gasteiner Heilstollen; in Tagungsband der 3. Biophysikalischen Arbeitstagung vom 07. bis 09. September 2001 in Schlema: Medizinische und biologische Wirkungen der Radonbalneologie und niedriger Strahlendosen - Rückblick und Ausblick. Hrsg. RADIZ, 2001, 131-135

P. Brandmaier (2002): Strahlenschutz im Gasteiner Heilstollen. Strahlenschutzpraxis 4/2002; 31-32

P. Brandmaier, Ch. Köstinger (2004): priv. Mitteilung

Bundesamt für Strahlenschutz (2000): Stellungnahme zur Radon-Balneotherapie; in BfS aktuell - Informationen des Bundesamtes für Strahlenschutz -, 3. Jahrgang, Juni 2000, 2/00

A. Falkenbach (2000): Therapeutische Radonexposition. Phys. Med. Rehab. Kuror. 10, 199-205

L.E. Feinendegen (1999): The role of adaptive responses following exposure to
ionizing radiation. Human & Experimental Toxicology 18, 426-432

M. Grunewald, W.A. Grunewald (1995): Radon (Rn) - Transfer während der Balneotherapie in der Best'schen Wanne. Phys. Rehab. Kur. Med. 5, 189-195

W.A. Grunewald (1995): Radon-Therapie im Sibyllenbad, Badehaus Maiersreuth (1989-1995); Erfahrungsbericht

W.A. Grunewald, H. v. Philipsborn, G. Just (1999): Radon-Transfer Haut-Blut-Exspirationsluft; in Radon und Gesundheit - Radon and Health. Hrsg. P. Deetjen und A. Falkenbach. Verlag Peter Lang, Europ. Verlag der Wissenschaften; Frankfurt, Berlin, Bern, Bruxelles, New York, Wien, 93-101

Th. Haninger, W. Grunewald, H. v. Philipsborn (1998): Die Strahlenexposition des Personals in einem Radon-Heilbad. Strahlenschutzpraxis 3/98,30-36

W. Hofmann (1992): Radon in der physikalischen Therapie - eine Bestandsaufnahme; in Strahlenrisiko durch Radon, Strahlenschutz in Forschung und Praxis, Bd. 33; Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, 25-34

W. Hofmann (1997): Vergleich von Radondosis und Röntgenstrahlungsdosis (Radon doses compared to x-ray doses); in: Radon in der Kurortmedizin. Hrsg. H.G. Pratzel und P. Deetjen. ISMH Verlag, Geretsried, 57-67

W. Hofmann (1999): Strahlenbelastung bei der Radontherapie; in Seminarband XXV "Umweltbelastung Radon" Kapitel 5. Information Umwelt (1999); GSF-Forschungszentrum für Umwelt und Gesundheit

W. Hofmann, H. Lettner, R. Winkler, W. Foisner (1999): Perkutaner Radon-Transfer und Strahlenexposition durch Radonzerfallsprodukte beim Radon-Thermalwasserbad; in Radon und Gesundheit - Radon and Health. Hrsg. P. Deetjen und A. Falkenbach. Verlag Peter Lang, Europ. Verlag der Wissenschaften; Frankfurt, Berlin, Bern, Bruxelles, New York, Wien, S. 83-91

ICRP (1991): 1990 Recommendations of the International Commission on Radiological Protection. Annals of the ICRP, Publ. 60; Pergamon Press; Oxford, New York, Frankfurt, Seoul, Sidney, Tokyo

ICRP (1993): Protection against Radon-222 at Home and at Work. Annals of the ICRP, Publ. 65, Volume 23 No 2, Pergamon Press

W. Jacobi (1979): Das Lungenkrebsrisiko durch Inhalation von ²²²Radon-Zerfallsprodukten. Zeitschr. f. angew. Bäder- und Klimaheilkunde 26/4, 430-436

G. Just, a. Falkenbach, W.A. Grunewald, H. von Philipsborn (2001): Radon in der Balneologie - Messung der Aufnahme von Radon durch die Patienten und Strahlenschutz für das Personal; in Strahlenschutz für Mensch und Gesellschaft im Europa von Morgen; Fortschritte im Strahlenschutz (Hrsg. K. Mück, A. Hefner, N. Vana). TÜV-Verlag Köln, 154-157

G. Just, H. v. Philipsborn (2002): Strahlenschutzuntersuchungen in Radon-Heilbädern. Strahlenschutzpraxis 4/2002, 29-31

G. Just, H. v. Philipsborn (2003): Radon-Heilbäder; In: Forschung zum Problemkreis "Radon"; Vortragsmanuskripte des 15. Statusgespräches, Berlin, 22./23. Oktober 2002 (Hrsg. Bundesministerium für Umwelt, Naturschutz und Reaktorsicherheit

G. Just (2004a): Mögliche Strahlenbelastung des Personals; Untersuchungen zur Freisetzung von Radon - Anwendungen von Gasbädern in Bad Schlema; Bericht des Forschungsbüros Radon und Balneologie vom 30.04.2004

G. Just (2004b): priv. Mitteilung

A. Kaul (2003): Natürliche und zivilisatorische Strahlenexposition; in Handbuch Diagnostische Radiologie (Hrsg. J. Freyschmidt): Strahlungsphysik, Strahlenbiologie, Strahlenschutz (Hrsg. Th. Schmidt). Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York, Honkong, London, Mailand, Paris, Tokio, 305-312

H. Lettner, W. Hofmann, R. Rolle, R. Winkler, W. Foisner (1997): Radon Dynamics in underwater thermal Radon Therapy; in Proceedings IRPA Regional Symposium on Health Protection in Neighbouring Countries of Central Europe. Ed. J. Sabol; Prag, 165-167

J. H. Lubin, J. Boice (1997): Lung cancer risk from residential radon. Meta-Analysis of eight epidemiological studies. J. Nat. Cancer Inst. 89, 49-57

S. Matthias (2004): priv. Mitteilung

NCRP Report No. 136 (2001): Evaluation of the Linear Nonthreshold Dose-Response Model. National Council of Radiation Protection and Measurements, Bethesda, Md., USA

H. von Philipsborn (1994): Messungen des dynamischen Verhaltens von Radon und Radontöchtern unter nicht-stationären Bedingungen der Zufuhr und Abfuhr. 26. Jahrestagung Fachverband Strahlenschutz, Karlsruhe 1994, Verlag TÜV Rheinland, Köln, Band II, 804-809

H. von Philipsborn, G. Just, W. A. Grunewald (2000): First Measurements of Radon Transfer Water - Skin - Blood - Air. 32. Jahrestagung Fachverband Strahlenschutz, Kissingen 2000, Verlag TÜV Rheinland, Köln, Band I, 354-363

H. von Philipsborn (2004): priv. Mitteilung

E. Pohl (1965): Biophysikalische Untersuchungen über die Inkorporation der natürlich radioaktiven Emanationen und deren Zerfallsprodukte. Sitz. Ber. Österr. Akad. d. Wiss., II 174. Bd., Wien 1965

E.-R. Schwarz, E. Nürnberger, K. Martignoni (1995): Radon als Heilmittel - strahlenbiologische und medizinische Aspekte, Risiko. Wissenschaft und Umwelt 3, 141-145

Statistisches Jahrbuch (1994) für die Bundesrepublik Deutschland (1995). Hrsg. Statistisches Bundesamt. Metzler/Voeschel Verlag, München

United Nations Scientific Committee on the Effects of Atomic Radiation UNSCEAR (2000): Sources and Effects of Ionizing Radiation. UNSCEAR 2000 Report to the General Assembly, with Scientific Annexes. United Nations, New York

Literatur zum Kapitel 4 (H. Jöckel)

W. W. Bolten, B. Lang, A. V. Wagner, K. J. Krobot (1999): Konsequenzen und Kosten der NSA-Gastropathie in Deutschland. Akt. Rheumatol. 24: 127 – 134

R. Wigand (2004): Selektive COX-2-Hemmer aus gastroenterologischer Sicht. MMW-Fortschritte der Medizin, Extrablatt 188

D. Stichtenoth (2004): Medikamentenführer Basistherapeutika. Mobil 1: 30 – 35

Literatur zum Kapitel 5 (H. Jöckel)

W.W. Bolten, B. Lang, A.V. Wagner, K.J. Krobot (1999): Konsequenzen und Kosten der NSA-Gastropathie in Deutschland. Akt. Rheumatol. 24: 127 – 134

Literatur zum Kapitel 6 (A. Kaul, H. Jöckel)

E.-R. Schwarz, E. Nürnberger, K. Martignoni (1995): Radon als Heilmittel - strahlenbiologische und medizinische Aspekte, Risiko. Wissenschaft und Umwelt 3, . 141-145

Statistisches Jahrbuch (1994) für die Bundesrepublik Deutschland (1995). Hrsg. Statistisches Bundesamt. Metzler/Voeschel Verlag, München

Literatur zum Kapitel 7 (H. von Philipsborn, A. Kaul, D. Harder,)

H. von Philipsborn, R. Geipel (2003): Radioaktivität und Strahlungsmessung; Hrsg. Bayerisches Staatsministerium für Umwelt, Gesundheit und Verbraucherschutz. München, 244 Seiten

H. Rühle (2004): Radon - Verschiedene Einheiten für den Gehalt in Luft und Wasser sowie für die Strahlenexposition; Aktuelle Daten. RADIZ-Information 23/04

Angaben zu den Autoren

Prof. Dr. med. Peter Deetjen, Innsbruck:

Emeritierter Vorstand des Institutes für Physiologie und Balneologie der Universität

Innsbruck, langjähriges Mitglied des Obersten Sanitätsrates der Republik Österreich,

langjähriger Vorsitzender der Balneologischen Kommission im Gesundheits-

ministerium, Leiter des Forschungsinstitutes Gastein

Prof. Dr. med. Albrecht Falkenbach, Bad Ischl:

Ärztlicher Leiter der Sonderkrankenanstalt Rehabilitationszentrum Bad Ischl der Pensionsversicherung, Internist, Rheumatologe und Facharzt für Physikalische Medizin und Rehabilitation, langjähriger ärztlicher Leiter der Krankenanstalt Gasteiner Heilstollen in Bad Gastein-Böckstein.

Prof. Dr. phil. nat. Dietrich Harder, Göttingen:

Emeritierter Direktor des Instituts für Medizinische Physik und Biophysik der Universität Göttingen, langjähriges Mitglied und früherer Vorsitzender der deutschen Strahlenschutzkommission, langjähriges Mitglied der International Commission on Radiation Units and Measurements und der Gesellschaft für Biologische Strahlenforschung.

Sanitätsrat Dr. med. Hans Jöckel, Bad Kreuznach:

Niedergelassener Facharzt für Innere Medizin, Schwerpunkt Rheumatologie, Zusatzbezeichnung Balneologie und Medizinische Klimatologie; leitender Arzt des Radonstollens Bad Kreuznach.

Prof. Dr. phil. nat. Alexander Kaul, Braunschweig:

Präsident i. R. des Bundesamtes für Strahlenschutz, langjähriges Mitglied und früherer Vorsitzender der deutschen Strahlenschutzkommission, langjähriges Mitglied der International Commission on Radiological Protection und des Fachverbandes für Strahlenschutz.

Prof. Dr. rer. nat. Henning von Philipsborn, Regensburg

Seit 1971 Professor für Physik und Kristallographie an der Universität Regensburg. Seit 1981 Forschung und Lehre zur natürlichen Radioaktivität, seit 1986 Radiometrische Seminare Theuern (bis 39), seit 1990 Messungen von Radon in Sibyllenbad und anderen Orten, Entwicklung neuer Messmethoden für Radon in Luft, Wasser und aus Feststoffen.